Seguridad y eficacia del tratamiento antibiótico ambulatorio versus intrahospitalario en niños con neutropenia febril

Introducción: La neutropenia febril (FN) sigue siendo la complicación infecciosa que con mayor frecuencia requiere hospitalización en pacientes oncológicos pediátricos sometidos a quimioterapia. Clásicamente, estos pacientes han sido manejados como pacientes hospitalizados. En los últimos años se han publicado datos sobre la efectividad del tratamiento de los eventos de FN con antibióticos orales, principalmente en países desarrollados, pero los datos de países en vías de desarrollo siguen siendo escasos.

Hipótesis: Nuestra hipótesis fue que el cambio temprano del tratamiento inicial con antibióticos intravenosos en pacientes hospitalizados al tratamiento con antibióticos orales ambulatorios en niños con cáncer y FN es tan seguro y eficaz como el tratamiento con antibióticos intravenosos en pacientes hospitalizados.

Objetivos: El propósito de este estudio clínico fue determinar si el tratamiento temprano con antibióticos orales para pacientes ambulatorios no es inferior en seguridad y eficacia al tratamiento intrahospitalario con antibióticos intravenosos en pacientes pediátricos con cáncer y eventos de FN de bajo riesgo.

Metodología: Se realizó un ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad, multicéntrico, en tres hospitales públicos de la Ciudad de México. Se identificaron eventos de FN de bajo riesgo en niños de 1 a 18 años.

A todos los sujetos con eventos de FN que se consideraron de bajo riesgo se les realizó una historia clínica completa, examen físico y revisión de exámenes de laboratorio y cultivos. De acuerdo con las guías locales para el tratamiento de la FN, todos los sujetos comenzaron a recibir cefepima a una dosis de 150 mg/kg/día. Los sujetos fueron seguidos diariamente y aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión después de 48 a 72 horas de tratamiento intravenoso con cefepima en el hospital fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento ambulatorio con cefixima oral a una dosis de 8 mg/kg/día o continuar el tratamiento intravenoso intrahospitalario. El tratamiento fue administrado por los investigadores.

Los participantes en ambos grupos de tratamiento fueron evaluados diariamente mediante un examen físico completo. Los sujetos del grupo de pacientes ambulatorios fueron evaluados en la consulta externa del hospital. A todos los pacientes se les realizó hemograma cada 48 a 72 horas. La resolución del evento de FN se definió como cuando el paciente permaneció afebril y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) aumentó por encima de 500 por microlitro. Si reaparecía la fiebre, se modificaba el régimen antibiótico. Si los sujetos estaban en el grupo de pacientes ambulatorios, eran readmitidos en el hospital para recibir antibióticos por vía intravenosa. La resolución del evento FN se definió como el final de la participación de los sujetos en el estudio, y fueron seguidos por 72 horas adicionales.

Se consideró como resultado clínico desfavorable la ocurrencia de alguna de las siguientes condiciones: 1) fracaso terapéutico, definido como la reanudación de la fiebre en un paciente con neutropenia persistente. Para todos los pacientes con reanudación de la fiebre, se cambió el régimen de antibióticos y, si los pacientes estaban en el grupo de tratamiento ambulatorio, se reingresaron al hospital; 2) nuevo foco de infección, documentado tanto por la condición clínica como por pruebas de laboratorio y otras pruebas diagnósticas; 3) inestabilidad hemodinámica, definida como una disminución de la presión arterial por debajo del percentil 5 para la edad del paciente que no revierte con la administración de soluciones cristaloides; y 4) muerte.

Tamaño de la muestra: El tamaño de la muestra se calculó para rechazar una hipótesis nula de inferioridad, con un margen de no inferioridad de presentación de resultados clínicos desfavorables del 15%. Se utilizó una fórmula que incluía un poder estadístico del 80 % y un valor alfa de una cola de 0,025 para calcular el tamaño de la muestra de 2 proporciones independientes. Basado en informes previos del 10 % de resultados clínicos desfavorables durante el manejo de eventos de FN, el cálculo arrojó un total de 63 eventos de FN por grupo para un total de 126 eventos.

Aleatorización: Se generó una secuencia aleatoria balanceada por bloques de 4 eventos FN usando un programa de computadora. Un médico que no participó en la selección de sujetos asignó sujetos para que recibieran tratamiento oral ambulatorio en casa o continuaran el tratamiento intravenoso en el hospital. Si los sujetos vivían a más de 1 hora del hospital, se les asignaba una residencia para garantizar que pudieran regresar al hospital en caso de cualquier evento. Debido a que la intervención del estudio involucró tratamiento ambulatorio, el estudio fue abierto. Todos los pacientes recibieron el antibiótico de forma gratuita.

Análisis estadístico: El enfoque del análisis fue por intención de tratar. Para cada grupo de comparación se estimaron medidas de tendencia central y dispersión para variables continuas, y se determinaron frecuencias absolutas y relativas para variables discretas y nominales. La prueba estadística que se realiza para contrastar la hipótesis de no inferioridad es muy similar a la tradicional prueba de comparación de proporciones; la única diferencia es que el margen de no inferioridad se agrega a la fórmula y un valor de p < 0,05 confirma la no inferioridad. Para el análisis se utilizó el programa estadístico STATA versión 14.2.