Bezpečnost a účinnost ambulantní versus nemocniční antibiotické léčby u dětí s febrilní neutropenií

Úvod: Febrilní neutropenie (FN) je i nadále infekční komplikací, která nejčastěji vyžaduje hospitalizaci u dětských onkologických pacientů podstupujících chemoterapii. Klasicky byli tito pacienti léčeni jako hospitalizovaní. V posledních letech byly publikovány údaje o účinnosti léčby příhod FN perorálními antibiotiky především ve vyspělých zemích, ale údajů z rozvojových zemí je stále málo.

Hypotéza: Naší hypotézou bylo, že včasný přechod z počáteční nitrožilní antibiotické léčby na perorální ambulantní antibiotickou léčbu u dětí s rakovinou a FN je stejně bezpečný a účinný jako nitrožilní léčba antibiotiky v nemocnici.

Cíle: Účelem této klinické studie bylo zjistit, zda časná ambulantní perorální léčba antibiotiky není z hlediska bezpečnosti a účinnosti horší než v nemocnici intravenózní antibiotická léčba u dětských pacientů s nádorovým onemocněním a příhodami FN s nízkým rizikem.

Metodika: Multicentrická, non-inferiorita randomizovaná klinická studie byla provedena ve třech veřejných nemocnicích v Mexico City. Příhody FN s nízkým rizikem byly identifikovány u dětí ve věku 1 až 18 let.

U všech subjektů s příhodami FN, které byly považovány za nízké riziko, byla provedena kompletní anamnéza, fyzikální vyšetření a přezkoumání laboratorních testů a kultivací. Podle místních doporučení pro léčbu FN začali všichni jedinci dostávat cefepim v dávce 150 mg/kg/den. Subjekty byly denně sledovány a ti, kteří splnili kritéria pro zařazení/vyloučení po 48 až 72 hodinách hospitalizace intravenózní léčby cefepimem, byli náhodně přiřazeni k ambulantní léčbě perorálním cefiximem v dávce 8 mg/kg/den nebo pokračovat v nitrožilní léčbě v nemocnici. Léčbu provedli vědci.

Účastníci v obou léčebných skupinách byli denně hodnoceni kompletním fyzikálním vyšetřením. Subjekty v ambulantní skupině byly hodnoceny na ambulanci nemocnice. Všem pacientům byl každých 48 až 72 hodin vyšetřen krevní obraz. Vymizení příhody FN bylo definováno jako stav, kdy pacient zůstal afebrilní a absolutní počet neutrofilů (ANC) se zvýšil nad 500 na mikrolitr. Pokud se horečka vrátila, byl antibiotický režim upraven. Pokud byly subjekty v ambulantní skupině, byly znovu přijaty do nemocnice k intravenóznímu podávání antibiotik. Vyřešení události FN bylo definováno jako konec účasti subjektů ve studii a byly sledovány dalších 72 hodin.

Výskyt některého z následujících stavů byl považován za nepříznivý klinický výsledek: 1) terapeutické selhání, definované jako obnovení horečky u pacienta s přetrvávající neutropenií. U všech pacientů s obnovením horečky byl antibiotický režim změněn, a pokud byli pacienti ve skupině ambulantní léčby, byli znovu přijati do nemocnice; 2) nové ohnisko infekce, doložené jak klinickým stavem, tak laboratorními a jinými diagnostickými testy; 3) hemodynamická nestabilita, definovaná jako pokles krevního tlaku pod 5. percentil pro věk pacienta, který se nevrátil po podání krystaloidních roztoků; a 4) smrt.

Velikost vzorku: Velikost vzorku byla vypočítána tak, aby byla zamítnuta nulová hypotéza méněcennosti, s hranicí neinferiority prezentace nepříznivých klinických výsledků 15 %. Vzorec obsahující statistickou mocninu 80 % a jednostrannou hodnotu alfa 0,025 byl použit pro výpočet velikosti vzorku 2 nezávislých podílů. Na základě předchozích zpráv o 10 % nepříznivých klinických výsledků během léčby příhod FN, výpočet přinesl celkem 63 příhod FN na skupinu, tedy celkem 126 příhod.

Randomizace: Náhodná sekvence vyvážená bloky 4 událostí FN byla generována pomocí počítačového programu. Lékař, který se neúčastnil výběru subjektů, přidělil subjektům buď ambulantní orální léčbu doma, nebo aby pokračovali v nemocniční intravenózní léčbě. Pokud subjekty žily více než 1 hodinu od nemocnice, byly přiděleny do pečovatelského domu, aby bylo zajištěno, že se mohou v případě jakékoli události vrátit do nemocnice. Protože studijní intervence zahrnovala ambulantní léčbu, byla studie otevřená. Všem pacientům bylo antibiotikum poskytnuto zdarma.

Statistická analýza: Analýza byla zaměřena na záměr léčit. Pro každou srovnávací skupinu byly odhadnuty míry centrální tendence a rozptylu pro spojité proměnné a absolutní a relativní četnosti byly stanoveny pro diskrétní a nominální proměnné. Statistický test prováděný za účelem testování hypotézy non-inferiority je velmi podobný tradičnímu testu pro srovnání proporcí; jediný rozdíl je v tom, že do vzorce je přidána hranice neinferiority a p-hodnota < 0,05 potvrzuje noninferioritu. Pro analýzu byl použit statistický program STATA verze 14.2.