Sicurezza ed efficacia del trattamento antibiotico ambulatoriale rispetto a quello intraospedaliero nei bambini con neutropenia febbrile

Introduzione: La neutropenia febbrile (FN) continua ad essere la complicanza infettiva che più comunemente richiede il ricovero nei pazienti oncologici pediatrici sottoposti a chemioterapia. Classicamente questi pazienti sono stati gestiti come ricoverati. Negli ultimi anni sono stati pubblicati dati sull'efficacia del trattamento degli eventi FN con antibiotici orali, principalmente nei paesi sviluppati, ma i dati dai paesi in via di sviluppo continuano ad essere scarsi.

Ipotesi: la nostra ipotesi era che il cambiamento precoce dal trattamento antibiotico per via endovenosa iniziale in ricovero al trattamento antibiotico ambulatoriale orale nei bambini con cancro e FN sia sicuro ed efficace quanto la gestione antibiotica per via endovenosa in ricovero.

Obiettivi: Lo scopo di questo studio clinico era determinare se il trattamento antibiotico orale ambulatoriale precoce non è inferiore in sicurezza ed efficacia al trattamento antibiotico per via endovenosa in ospedale in pazienti pediatrici con cancro ed eventi FN a basso rischio.

Metodologia: Uno studio clinico multicentrico randomizzato di non inferiorità è stato condotto in tre ospedali pubblici a Città del Messico. Gli eventi FN a basso rischio sono stati identificati nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni.

Su tutti i soggetti con eventi FN considerati a basso rischio sono stati eseguiti un'anamnesi completa, un esame fisico e una revisione dei test di laboratorio e delle colture. Secondo le linee guida locali per il trattamento della FN, tutti i soggetti hanno iniziato a ricevere cefepime alla dose di 150 mg/kg/die. I soggetti sono stati seguiti quotidianamente e coloro che soddisfacevano i criteri di inclusione/esclusione dopo 48-72 ore di trattamento intravenoso intraospedaliero con cefepime sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un trattamento ambulatoriale con cefixima orale alla dose di 8 mg/kg/die o continuare il trattamento endovenoso in ospedale. Il trattamento è stato somministrato dai ricercatori.

I partecipanti in entrambi i gruppi di trattamento sono stati valutati quotidianamente da un esame fisico completo. I soggetti nel gruppo ambulatoriale sono stati valutati presso la clinica ambulatoriale dell'ospedale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a emocromo ogni 48-72 ore. La risoluzione dell'evento FN è stata definita come quando il paziente è rimasto afebbrile e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è aumentata a oltre 500 per microlitro. Se la febbre riprendeva, il regime antibiotico veniva modificato. Se i soggetti erano nel gruppo ambulatoriale, venivano riammessi in ospedale per ricevere antibiotici per via endovenosa. La risoluzione dell'evento FN è stata definita come la fine della partecipazione dei soggetti allo studio e sono stati seguiti per ulteriori 72 ore.

Il verificarsi di una qualsiasi delle seguenti condizioni è stato considerato un esito clinico sfavorevole: 1) fallimento terapeutico, definito come la ripresa della febbre in un paziente con neutropenia persistente. Per tutti i pazienti con ripresa della febbre, il regime antibiotico è stato cambiato e, se i pazienti erano nel gruppo di trattamento ambulatoriale, sono stati ricoverati nuovamente in ospedale; 2) nuovo focolaio di infezione, documentato sia dalla condizione clinica che da esami di laboratorio e altri esami diagnostici; 3) instabilità emodinamica, definita come diminuzione della pressione arteriosa al di sotto del 5° percentile per l'età del paziente che non regredisce con la somministrazione di soluzioni di cristalloidi; e 4) morte.

Dimensione del campione: la dimensione del campione è stata calcolata per rifiutare un'ipotesi nulla di inferiorità, con un margine di non inferiorità di presentazione di esiti clinici sfavorevoli del 15%. Per calcolare la dimensione del campione di 2 proporzioni indipendenti è stata utilizzata una formula che includeva una potenza statistica dell'80% e un valore alfa a una coda di 0,025. Sulla base di precedenti segnalazioni del 10% di esiti clinici sfavorevoli durante la gestione degli eventi FN, il calcolo ha prodotto un totale di 63 eventi FN per gruppo per un totale di 126 eventi.

Randomizzazione: una sequenza casuale bilanciata da blocchi di 4 eventi FN è stata generata utilizzando un programma per computer. Un medico che non ha partecipato alla selezione dei soggetti ha assegnato i soggetti a ricevere un trattamento orale ambulatoriale a casa oa continuare il trattamento endovenoso in ospedale. Se i soggetti vivevano a più di 1 ora di distanza dall'ospedale, venivano assegnati a una casa di cura per garantire che potessero tornare in ospedale in caso di qualsiasi evento. Poiché l'intervento dello studio prevedeva un trattamento ambulatoriale, lo studio era aperto. Tutti i pazienti hanno ricevuto gratuitamente l'antibiotico.

Analisi statistica: l'obiettivo dell'analisi era l'intenzione di trattare. Per ciascun gruppo di confronto sono state stimate le misure di tendenza centrale e dispersione per le variabili continue e sono state determinate le frequenze assolute e relative per le variabili discrete e nominali. Il test statistico eseguito per verificare l'ipotesi di non inferiorità è molto simile al test tradizionale per il confronto delle proporzioni; l'unica differenza è che il margine di non inferiorità viene aggiunto alla formula e un p-value <0,05 conferma la non inferiorità. Per l'analisi è stato utilizzato il programma statistico STATA versione 14.2.