Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Mechanizmy leżące u podstaw odpowiedzi hipotensyjnej na hamowanie ARB/NEP — cel 2

6 sierpnia 2026 zaktualizowane przez: Nancy J. Brown, MD, Vanderbilt University Medical Center

LCZ696, kompleks molekularny blokera receptora angiotensyny (ARB) walsartanu z inhibitorem neprylizyny (NEP, neutralna endopeptydaza-24.11) sakubitryl poprawiał śmiertelność w porównaniu z enalaprylem u pacjentów z niewydolnością serca (HF), zmniejszoną frakcją wyrzutową (EF) i zwiększonym stężeniem mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) lub N-końcowego pro-BNP (NT-proBNP) w badaniu PARADIGM-HF.1 Badanie PIONEER-HF wykazało skuteczność LCZ696 w zapobieganiu ponownej hospitalizacji u pacjentów z ostrą dekompensacją HF.2

LCZ696 nie był w pełni wykorzystywany w niewydolności serca, częściowo z powodu obaw o niedociśnienie. NEP rozkłada kilka peptydów rozszerzających naczynia krwionośne, w tym bradykininę, substancję P i mózgowy peptyd natriuretyczny. Zmniejszona degradacja endogennej bradykininy może przyczynić się do niedociśnienia na początku LCZ696 poprzez rozszerzenie naczyń lub poprzez zwiększoną natriurezę i diurezę. Oczekuje się, że hamowanie receptora bradykininy B2 za pomocą ikatybantu zapobiegnie temu efektowi.

Cele

Główne cele tego mechanistycznego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania krzyżowego to:

  • Głównym celem jest przetestowanie hipotezy, że endogenna bradykinina przyczynia się do wpływu hamowania ARB/NEP na ciśnienie krwi, natriurezę i diurezę na początku leczenia.
  • Drugim celem jest sprawdzenie hipotezy, że endogenna bradykinina przyczynia się do wpływu hamowania ARB/NEP na ciśnienie krwi, natriurezę i diurezę po zwiększeniu dawki.

Zarejestrowanych zostanie osiemdziesięciu (80) pacjentów ze stabilną niewydolnością serca, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia. Osoby, które się zakwalifikują, będą zbierać mocz przez 24 godziny przed każdym dniem badania w celu pomiaru objętości, sodu i potasu. Na początku badania przerywają przyjmowanie zwykłego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub ARB. Po 48-godzinnym wypłukaniu przejdą dzień badania, w którym otrzymają pojedynczą dawkę 50 mg LCZ696. Otrzymają również ikatybant, antagonistę receptora bradykininy B2, lub nośnik placebo w losowej kolejności (podwójnie ślepa próba). Po 96-godzinnym wypłukaniu powtórzą dzień badania i otrzymają pojedynczą dawkę 50 mg LCZ696 oraz przeciwny badany lek (ikatybant lub placebo). Po zakończeniu dwóch ostrych dni badania uczestnicy będą przyjmować LCZ696 50 mg dwa razy dziennie przez dwa tygodnie, następnie LCZ696 100 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie, a następnie LCZ696 200 mg dwa razy dziennie, zgodnie z zachowawczym protokołem zwiększania dawki z badania TITRATION.3 Kryteria dalszego zwiększania dawki pojawiają się w pełnym protokole badania. Siódmego i dziesiątego dnia 200 mg dwa razy na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki pacjenci ponownie przejdą dwa kolejne dni badania w odstępie trzech dni, podczas których zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ikatybant lub nośnik.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

46

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Czarno-białych mężczyzn i kobiet

  2. Stabilni pacjenci ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (EF)

    1. EF ≤40% i
    2. historia objawów niewydolności serca (HF) klasy I, II lub III według New York Heart Association (NYHA)
    3. stabilne objawy kliniczne, w tym brak hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    4. którzy jeszcze nie biorą LCZ696
  3. leczenie stabilną dawką inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) oraz beta-adrenolitykiem (chyba że przeciwwskazane lub nietolerowane) przez co najmniej cztery tygodnie
  4. u pacjentów z HF klasy II lub III według NYHA leczenie stałą dawką antagonisty receptora mineralokortykoidowego (MR) przez co najmniej cztery tygodnie, chyba że nie jest to możliwe ze względu na czynność nerek lub stężenie potasu w surowicy.

  5. W przypadku kobiet muszą być spełnione następujące warunki:

    1. stan pomenopauzalny przez co najmniej jeden rok, lub
    2. stan sterylizacji pooperacyjnej
    3. lub jeśli są w wieku rozrodczym, stosują barierowe metody kontroli urodzeń lub doustnych środków antykoncepcyjnych i wyrażają chęć poddania się badaniu moczu na obecność β- ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w każdym dniu badania

Kryteria wyłączenia:

  1. Historia nadwrażliwości lub alergii na którykolwiek z badanych leków, leki podobnej klasy chemicznej, ACEi, ARB lub neutralny inhibitor endopeptydazy (NEPi), a także znane lub podejrzewane przeciwwskazania do badanych leków
  2. Historia obrzęku naczynioruchowego
  3. wywiad zdekompensowanej HF w ciągu ostatnich 3 miesięcy (zaostrzenie przewlekłej HF objawiające się objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wymagającymi leczenia dożylnego lub hospitalizacji)
  4. Historia przeszczepu serca lub na liście przeszczepów lub z urządzeniem wspomagającym lewą komorę
  5. Objawowe niedociśnienie i/lub skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <100 mmHg podczas badania przesiewowego lub <95 mmHg podczas badania
  6. Stężenie potasu w surowicy >5,2 mmol/l podczas badania przesiewowego lub >5,4 mmol/l podczas badania

  7. Zaburzenia czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), jak określono za pomocą równania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) z czterema zmiennymi, gdzie stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) jest wyrażone w mg/dl, a wiek w latach:

    eGFR (ml/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • wiek – 0,203 • (1,212 w przypadku rasy czarnej) • (0,742 w przypadku kobiety)

  8. Ostry zespół wieńcowy, operacja serca, tętnicy szyjnej lub inna poważna operacja sercowo-naczyniowa, przezskórna interwencja wieńcowa lub angioplastyka tętnicy szyjnej w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym
  9. Choroba wieńcowa lub tętnic szyjnych, która może wymagać interwencji chirurgicznej lub przezskórnej w ciągu sześciu miesięcy od badania przesiewowego
  10. Historia poważnej choroby neurologicznej, takiej jak krwotok mózgowy, udar, napad padaczkowy lub przejściowy atak niedokrwienny
  11. Historia komorowych zaburzeń rytmu z epizodami omdleń
  12. Objawowa bradykardia lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora
  13. Obecność istotnej hemodynamicznie wady zastawki mitralnej i/lub aortalnej, z wyjątkiem niedomykalności mitralnej wtórnej do rozstrzeni lewej komory (LV)
  14. Obecność innych istotnych hemodynamicznie zmian obturacyjnych w drodze odpływu LV, w tym zwężenia zastawki aortalnej i podaortalnej
  15. Cukrzyca typu 1
  16. Źle kontrolowana cukrzyca typu 2 (T2DM), zdefiniowana jako HgbA1c >9%
  17. W przypadku T2DM stosowanie inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 przez jeden miesiąc przed włączeniem do badania zostanie wykluczone ze względu na możliwą interakcję z LCZ696
  18. Hematokryt <35%
  19. Karmienie piersią i ciąża
  20. Historia lub obecność zaburzeń immunologicznych lub hematologicznych
  21. Historia nowotworów złośliwych, które nie są uważane za wyleczone, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry
  22. Rozpoznanie astmy wymagające stosowania wziewnego beta-mimetyku częściej niż raz w tygodniu
  23. Historia reakcji nadwrażliwości na kontrast
  24. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leku
  25. Historia zapalenia trzustki lub znanych zmian trzustkowych
  26. Zaburzenia czynności wątroby [aminotransferaza asparaginianowa (AST) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) >3,0 x górna granica normy]
  27. Jakakolwiek choroba współistniejąca lub ostra wymagająca regularnego leczenia, która mogłaby stanowić zagrożenie dla badanego lub utrudnić wdrożenie protokołu lub interpretację wyników badania, np. zapalenie stawów leczone niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
  28. Leczenie przewlekłą terapią glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi w ciągu ostatniego roku
  29. Leczenie solami litu
  30. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków
  31. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu jednego miesiąca poprzedzającego badanie
  32. Warunki psychiczne uniemożliwiające osobie badanej zrozumienie natury, zakresu i możliwych konsekwencji badania
  33. Niezdolność do przestrzegania protokołu, np. postawa niechętna do współpracy, niemożność powrotu na wizyty kontrolne i mało prawdopodobne ukończenie badania

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Podstawowa nauka
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: placebo, ikatybant, placebo, ikatybant
Po 48-godzinnym wypłukaniu uczestnicy w tej grupie otrzymają LCZ696 50 mg i placebo (podłoże). Po 96-godzinnym okresie wypłukiwania, osobnikom zostanie podany LCZ696 50 mg i ikatybant. Uczestnicy będą następnie poddawani miareczkowaniu LCZ696 przez siedem tygodni. W 7. i 10. dniu 200 mg dwa razy na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki LCZ696 uczestnicy w tej grupie otrzymają odpowiednio placebo i ikatybant.
Lek: LCZ 696
W tym badaniu leczenie za pomocą LCZ696 jest odślepione. Po dwóch ostrych dniach badania, pacjentom zapewni się LCZ696 50 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Pod koniec tych dwóch tygodni badani zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych (CRC) na wizytę w celu zwiększenia dawki. Jeśli ich tolerancja, ciśnienie krwi, potas i eGFR spełnią kryteria eskalacji, otrzymają LCZ696 100 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane na LCZ696 50 mg bid.) Po trzech tygodniach wrócą do CRC na kolejną wizytę eskalacyjną. Jeśli spełnią kryteria eskalacji, otrzymają ofertę LCZ 200 mg na dziesięć dni. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane w najwyższej tolerowanej dawce).
Inne nazwy:
  • Entresto
Lek: Ikatybant
Ikatybant będzie podawany dożylnie w dawce 100 µg/kg w ciągu jednej godziny, a następnie w dawce 20 µg/kg/h podczas każdego dnia badania.
Lek: placebo
Placebo (nośnik) będzie podawane w takiej samej dawce jak ikatybant.
Lek: Para-aminohippuran
Para-aminohipuran (WWA) będzie podawany w dawce nasycającej 8 mg/kg, po której nastąpi infuzja w stanie stacjonarnym 12 mg/min podczas każdego dnia badania.
Lek: Joheksol
Joheksol będzie podawany dożylnie w postaci 5 ml roztworu joheksolu (3,235 g joheksolu) każdego dnia badania.
Eksperymentalny: placebo, ikatybant, ikatybant, placebo
Po 48-godzinnym wypłukaniu uczestnicy w tej grupie otrzymają LCZ696 50 mg i placebo (podłoże). Po 96-godzinnym okresie wypłukiwania, osobnikom zostanie podany LCZ696 50 mg i ikatybant. Uczestnicy będą następnie poddawani miareczkowaniu LCZ696 przez siedem tygodni. W 7. i 10. dniu 200 mg dwa razy na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki LCZ696 uczestnicy w tej grupie otrzymają odpowiednio ikatybant i placebo.
Lek: LCZ 696
W tym badaniu leczenie za pomocą LCZ696 jest odślepione. Po dwóch ostrych dniach badania, pacjentom zapewni się LCZ696 50 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Pod koniec tych dwóch tygodni badani zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych (CRC) na wizytę w celu zwiększenia dawki. Jeśli ich tolerancja, ciśnienie krwi, potas i eGFR spełnią kryteria eskalacji, otrzymają LCZ696 100 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane na LCZ696 50 mg bid.) Po trzech tygodniach wrócą do CRC na kolejną wizytę eskalacyjną. Jeśli spełnią kryteria eskalacji, otrzymają ofertę LCZ 200 mg na dziesięć dni. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane w najwyższej tolerowanej dawce).
Inne nazwy:
  • Entresto
Lek: Ikatybant
Ikatybant będzie podawany dożylnie w dawce 100 µg/kg w ciągu jednej godziny, a następnie w dawce 20 µg/kg/h podczas każdego dnia badania.
Lek: placebo
Placebo (nośnik) będzie podawane w takiej samej dawce jak ikatybant.
Lek: Para-aminohippuran
Para-aminohipuran (WWA) będzie podawany w dawce nasycającej 8 mg/kg, po której nastąpi infuzja w stanie stacjonarnym 12 mg/min podczas każdego dnia badania.
Lek: Joheksol
Joheksol będzie podawany dożylnie w postaci 5 ml roztworu joheksolu (3,235 g joheksolu) każdego dnia badania.
Eksperymentalny: ikatybant, placebo, placebo, ikatybant
Po 48-godzinnym wypłukaniu uczestnicy w tej grupie otrzymają LCZ696 50 mg i ikatybant. Po 96-godzinnym okresie wypłukiwania, badani otrzymają LCZ696 50 mg i placebo. Uczestnicy będą następnie poddawani miareczkowaniu LCZ696 przez siedem tygodni. W 7. i 10. dniu 200 mg dwa razy na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki LCZ696 uczestnicy w tej grupie otrzymają odpowiednio placebo i ikatybant.
Lek: LCZ 696
W tym badaniu leczenie za pomocą LCZ696 jest odślepione. Po dwóch ostrych dniach badania, pacjentom zapewni się LCZ696 50 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Pod koniec tych dwóch tygodni badani zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych (CRC) na wizytę w celu zwiększenia dawki. Jeśli ich tolerancja, ciśnienie krwi, potas i eGFR spełnią kryteria eskalacji, otrzymają LCZ696 100 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane na LCZ696 50 mg bid.) Po trzech tygodniach wrócą do CRC na kolejną wizytę eskalacyjną. Jeśli spełnią kryteria eskalacji, otrzymają ofertę LCZ 200 mg na dziesięć dni. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane w najwyższej tolerowanej dawce).
Inne nazwy:
  • Entresto
Lek: Ikatybant
Ikatybant będzie podawany dożylnie w dawce 100 µg/kg w ciągu jednej godziny, a następnie w dawce 20 µg/kg/h podczas każdego dnia badania.
Lek: placebo
Placebo (nośnik) będzie podawane w takiej samej dawce jak ikatybant.
Lek: Para-aminohippuran
Para-aminohipuran (WWA) będzie podawany w dawce nasycającej 8 mg/kg, po której nastąpi infuzja w stanie stacjonarnym 12 mg/min podczas każdego dnia badania.
Lek: Joheksol
Joheksol będzie podawany dożylnie w postaci 5 ml roztworu joheksolu (3,235 g joheksolu) każdego dnia badania.
Eksperymentalny: ikatybant, placebo, ikatybant placebo
Po 48-godzinnym wypłukaniu uczestnicy w tej grupie otrzymają LCZ696 50 mg i ikatybant. Po 96-godzinnym okresie wypłukiwania, badani otrzymają LCZ696 50 mg i placebo. Uczestnicy będą następnie poddawani miareczkowaniu LCZ696 przez siedem tygodni. W 7. i 10. dniu 200 mg dwa razy na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki LCZ696 uczestnicy w tej grupie otrzymają odpowiednio ikatybant i placebo.
Lek: LCZ 696
W tym badaniu leczenie za pomocą LCZ696 jest odślepione. Po dwóch ostrych dniach badania, pacjentom zapewni się LCZ696 50 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Pod koniec tych dwóch tygodni badani zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych (CRC) na wizytę w celu zwiększenia dawki. Jeśli ich tolerancja, ciśnienie krwi, potas i eGFR spełnią kryteria eskalacji, otrzymają LCZ696 100 mg dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane na LCZ696 50 mg bid.) Po trzech tygodniach wrócą do CRC na kolejną wizytę eskalacyjną. Jeśli spełnią kryteria eskalacji, otrzymają ofertę LCZ 200 mg na dziesięć dni. (Jeśli nie spełnią kryteriów eskalacji, będą kontynuowane w najwyższej tolerowanej dawce).
Inne nazwy:
  • Entresto
Lek: Ikatybant
Ikatybant będzie podawany dożylnie w dawce 100 µg/kg w ciągu jednej godziny, a następnie w dawce 20 µg/kg/h podczas każdego dnia badania.
Lek: placebo
Placebo (nośnik) będzie podawane w takiej samej dawce jak ikatybant.
Lek: Para-aminohippuran
Para-aminohipuran (WWA) będzie podawany w dawce nasycającej 8 mg/kg, po której nastąpi infuzja w stanie stacjonarnym 12 mg/min podczas każdego dnia badania.
Lek: Joheksol
Joheksol będzie podawany dożylnie w postaci 5 ml roztworu joheksolu (3,235 g joheksolu) każdego dnia badania.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Mean Arterial Pressure
Ramy czasowe: Eight hours
Mean arterial pressure (MAP) will be measured before and after administration of LCZ696 on each of the four study days.
Eight hours
Urine Sodium Excretion
Ramy czasowe: Total urine output from drug administration to six hours following drug administration
Urine sodium excretion will be measured for six hours following study LCZ696 on each of the four study days.
Total urine output from drug administration to six hours following drug administration

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Heart Rate
Ramy czasowe: Over six hours on each of four study days
Heart rate (HR) will be measured before and after LCZ696 on each of the four study days.
Over six hours on each of four study days
Urine Volume
Ramy czasowe: Over six hours on each of four study days
Urine volume will be measured for six hours following LCZ696 on each of the four study days.
Over six hours on each of four study days
Renal Plasma Flow
Ramy czasowe: Over six hours on each of four study days
Renal plasma flow (RPF) will be calculated from para-aminohippurate clearance prior to and following LCZ696.
Over six hours on each of four study days
Glomerular Filtration Rate
Ramy czasowe: Over six hours on each of four study days
Glomerular filtration rate (GFR) will be calculated from the clearance of iohexol prior to and following LCZ66 on each of the four study days.
Over six hours on each of four study days

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Vanderbilt University Medical Center

Śledczy

  • Główny śledczy: Nancy J. Brown, M.D., Vanderbilt University Medical Center

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 listopada 2019

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2025

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

30 lipca 2025

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

26 września 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

30 września 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

2 października 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

11 sierpnia 2026

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 sierpnia 2026

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2026

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • #191228

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj