Meccanismi alla base della risposta ipotensiva all'inibizione di ARB/NEP - Obiettivo 2

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne in bianco e nero

2. Pazienti stabili con frazione di eiezione ridotta (EF)

   1. FE ≤40% e
   2. storia di sintomi di insufficienza cardiaca (HF) di classe I, II o III della New York Heart Association (NYHA)
   3. sintomi clinici stabili inclusi nessun ricovero negli ultimi sei mesi
   4. che non stanno già assumendo LCZ696
3. trattamento con una dose stabile di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o di un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) e con un beta-bloccante (a meno che non sia controindicato o non tollerato) per almeno quattro settimane
4. per i pazienti con SC di classe NYHA II o III, trattamento con una dose stabile di un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MR) per almeno quattro settimane, a meno che non sia possibile a causa della funzionalità renale o del potassio sierico.

5. Per i soggetti di sesso femminile devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

   1. stato postmenopausale da almeno un anno, o
   2. stato di sterilizzazione post-chirurgica
   3. o se in età fertile, utilizzo di metodi barriera di controllo delle nascite o di un contraccettivo orale e disponibilità a sottoporsi a test delle urine β-gonadotropina corionica umana (HCG) in ogni giorno di studio

Criteri di esclusione:

1. Storia di ipersensibilità o allergia a uno qualsiasi dei farmaci in studio, farmaci di classi chimiche simili, ACEi, ARB o inibitore dell'endopeptidasi neutra (NEPi), nonché controindicazioni note o sospette ai farmaci in studio
2. Storia di angioedema
3. Anamnesi di insufficienza cardiaca scompensata negli ultimi tre mesi (esacerbazione di insufficienza cardiaca cronica manifestata da segni e sintomi che hanno richiesto terapia endovenosa o ricovero in ospedale)
4. Storia di trapianto di cuore o in una lista di trapianti o con dispositivo di assistenza ventricolare sinistra
5. Ipotensione sintomatica e/o pressione arteriosa sistolica (SBP) <100 mmHg allo screening o <95 mmHg durante lo studio
6. Potassio sierico >5,2 mmol/L allo screening o >5,4 mmol/L durante lo studio

7. Funzionalità renale compromessa (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) come determinato dall'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a quattro variabili, dove la creatinina sierica (Scr) è espressa in mg/dL e l'età in anni:

   eGFR (mL/min/1,73 m2)=175 • Scr-1.154 • età-0.203 • (1,212 se nera) • (0,742 se femmina)

8. Sindrome coronarica acuta, chirurgia cardiaca, carotidea o altra chirurgia cardiovascolare maggiore, intervento coronarico percutaneo o angioplastica carotidea entro sei mesi prima dello screening
9. Malattia coronarica o carotidea che potrebbe richiedere un intervento chirurgico o percutaneo entro sei mesi dallo screening
10. Anamnesi di grave malattia neurologica come emorragia cerebrale, ictus, convulsioni o attacco ischemico transitorio
11. Storia di aritmia ventricolare con episodi sincopali
12. Bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker
13. Presenza di malattia della valvola mitrale e/o aortica emodinamicamente significativa, ad eccezione del rigurgito mitralico secondario alla dilatazione del ventricolo sinistro (LV)
14. Presenza di altre lesioni ostruttive emodinamicamente significative del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, inclusa la stenosi aortica e subaortica
15. Diabete di tipo 1
16. Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) scarsamente controllato, definito come HgbA1c >9%
17. Nel T2DM, l'uso dell'inibitore della dipeptidil peptidasi-4 per un mese prima dell'arruolamento sarà escluso a causa della possibile interazione con LCZ696
18. Ematocrito <35%
19. Allattamento e gravidanza
20. Storia o presenza di disturbi immunologici o ematologici
21. Storia di tumore maligno non ritenuto curabile, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma
22. Diagnosi di asma che richiedono l'uso di beta agonisti per via inalatoria più di una volta alla settimana
23. Storia di reazione di ipersensibilità al contrasto
24. Compromissione gastrointestinale clinicamente significativa che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco
25. Storia di pancreatite o lesioni pancreatiche note
26. Funzionalità epatica compromessa [aspartato amino transaminasi (AST) e/o alanina amino transaminasi (ALT) >3,0 x limite superiore del range normale]
27. Qualsiasi malattia sottostante o acuta che richieda un trattamento regolare che potrebbe rappresentare una minaccia per il soggetto o rendere difficile l'attuazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio, come l'artrite trattata con farmaci antinfiammatori non steroidei
28. Trattamento con terapia sistemica cronica con glucocorticoidi nell'ultimo anno
29. Trattamento con sali di litio
30. Storia di abuso di alcol o droghe
31. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nel mese precedente lo studio
32. Condizioni mentali che rendono il soggetto incapace di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio
33. Incapacità di rispettare il protocollo, ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di tornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio