- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04113109
Mecanismos Subjacentes à Resposta Hipotensiva à Inibição de ARB/NEP - Objetivo 2
LCZ696, um complexo molecular do bloqueador do receptor de angiotensina (ARB) valsartan com um inibidor de neprilisina (NEP, endopeptidase neutra-24.11) o sacubitril melhorou a mortalidade em comparação com o enalapril em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), fração de ejeção reduzida (EF) e aumento do peptídeo natriurético cerebral (BNP) ou pró-BNP N-terminal (NT-proBNP) no estudo PARADIGM-HF.1 O estudo PIONEER-HF demonstrou a eficácia de LCZ696 na prevenção de reinternação em pacientes com IC agudamente descompensada.2
O LCZ696 foi subutilizado na insuficiência cardíaca, em parte devido a preocupações com hipotensão. A NEP degrada vários peptídeos vasodilatadores, incluindo bradicinina, substância P e peptídeo natriurético do tipo cerebral. A diminuição da degradação da bradicinina endógena pode contribuir para a hipotensão no início do LCZ696 através da vasodilatação ou através do aumento da natriurese e diurese. Espera-se que a inibição do receptor de bradicinina B2 usando icatibant previna este efeito.
Objetivos
Os principais objetivos deste estudo mecanístico randomizado, duplo-cego e cruzado são:
- O objetivo principal é testar a hipótese de que a bradicinina endógena contribui para os efeitos da inibição ARB/NEP na pressão arterial, natriurese e diurese no início.
- O objetivo secundário é testar a hipótese de que a bradicinina endógena contribui para os efeitos da inibição ARB/NEP na pressão arterial, natriurese e diurese após titulação.
Oitenta (80) indivíduos com insuficiência cardíaca estável que atendem a todos os critérios de inclusão/exclusão serão inscritos. Os indivíduos que se qualificarem coletarão sua urina 24 horas antes de cada dia de estudo para medição de volume, sódio e potássio. No início do estudo, eles interromperão seu inibidor regular da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou BRA. Após uma pausa de 48 horas, eles passarão por um dia de estudo no qual receberão uma dose única de 50 mg de LCZ696. Eles também receberão o antagonista do receptor de bradicinina B2 icatibant ou veículo placebo em ordem aleatória (duplo-cego). Após uma pausa de 96 horas, eles repetirão o dia do estudo e receberão uma dose única de 50 mg de LCZ696 e o medicamento oposto do estudo (icatibanto ou placebo). Após a conclusão dos dois dias de estudo agudo, os indivíduos tomarão LCZ696 50 mg bid durante duas semanas, seguido por LCZ696 100 mg bid durante três semanas e, em seguida, LCZ696 200 mg bid, seguindo o protocolo de titulação conservadora do estudo TITRAÇÃO.3 Os critérios para continuar a titulação aparecem no protocolo completo do estudo. No 7º e 10º dia da dose de 200 mg bid ou dose tolerada mais alta, os indivíduos serão novamente submetidos a mais dois dias de estudo com três dias de intervalo nos quais serão randomizados para receber icatibant ou veículo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Lynne W. Stevenson, M.D.
- Número de telefone: 615-544-5112
- E-mail: lynne.w.stevenson@vumc.org
Estude backup de contato
- Nome: Erica M. Dillon, M.D.
- Número de telefone: 615-544-5112
- E-mail: Erica.m.dillon@vumc.org
Locais de estudo
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Recrutamento
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres negros e brancos
Pacientes estáveis com fração de ejeção (FE) reduzida
- FE ≤40%, e
- história de sintomas de insuficiência cardíaca (IC) classe I, II ou III da New York Heart Association (NYHA)
- sintomas clínicos estáveis, incluindo nenhuma hospitalização nos últimos seis meses
- que ainda não estão tomando LCZ696
- tratamento com uma dose estável de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e com um betabloqueador (a menos que seja contraindicado ou não tolerado) por pelo menos quatro semanas
- para pacientes com IC Classe II ou III da NYHA, tratamento com uma dose estável de um antagonista do receptor de mineralocorticoide (MR) por pelo menos quatro semanas, a menos que não seja possível devido à função renal ou potássio sérico.
Para indivíduos do sexo feminino, as seguintes condições devem ser atendidas:
- estado pós-menopausa por pelo menos um ano, ou
- estado esterilização pós-cirúrgica
- ou em caso de potencial para engravidar, utilização de métodos anticoncepcionais de barreira ou contraceptivos orais e vontade de realizar testes de β-gonadotrofina coriônica humana (HCG) na urina em todos os dias do estudo
Critério de exclusão:
- Histórico de hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, medicamentos de classes químicas semelhantes, IECA, ARAs ou inibidor de endopeptidase neutra (NEPi), bem como contraindicações conhecidas ou suspeitas aos medicamentos do estudo
- História de angioedema
- História de IC descompensada nos últimos três meses (exacerbação de IC crônica manifestada por sinais e sintomas que requereram terapia intravenosa ou hospitalização)
- Histórico de transplante cardíaco ou em lista de transplante ou com dispositivo de assistência ventricular esquerda
- Hipotensão sintomática e/ou pressão arterial sistólica (PAS) <100 mmHg na triagem ou <95 mmHg durante o estudo
- Potássio sérico >5,2 mmol/L na triagem ou >5,4 mmol/L durante o estudo
Função renal prejudicada (TFGe <30mL/min/1,73 m2) conforme determinado pela equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de quatro variáveis, em que a creatinina sérica (Scr) é expressa em mg/dL e a idade em anos:
eGFR (mL/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • idade-0,203 • (1,212 se preto) • (0,742 se mulher)
- Síndrome coronariana aguda, cirurgia cardíaca, carotídea ou outra cirurgia cardiovascular importante, intervenção coronária percutânea ou angioplastia carotídea nos seis meses anteriores à triagem
- Doença arterial coronariana ou carótida com probabilidade de exigir intervenção cirúrgica ou percutânea dentro de seis meses após a triagem
- História de doença neurológica grave, como hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral, convulsão ou ataque isquêmico transitório
- História de arritmia ventricular com episódios de síncope
- Bradicardia sintomática ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau sem marca-passo
- Presença de doença valvar mitral e/ou aórtica hemodinamicamente significativa, exceto regurgitação mitral secundária à dilatação do ventrículo esquerdo (VE)
- Presença de outras lesões obstrutivas hemodinamicamente significativas da via de saída do VE, incluindo estenose aórtica e subaórtica
- diabetes tipo 1
- Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado (T2DM), definido como HgbA1c > 9%
- No DM2, o uso do inibidor de dipeptidil peptidase-4 por um mês antes da inscrição será excluído devido à possível interação com LCZ696
- Hematócrito <35%
- Amamentação e gravidez
- História ou presença de distúrbios imunológicos ou hematológicos
- História de malignidade não curada, exceto câncer de pele não melanoma
- Diagnóstico de asma com necessidade de uso de beta-agonista inalatório mais de uma vez por semana
- História de reação de hipersensibilidade ao contraste
- Comprometimento gastrointestinal clinicamente significativo que pode interferir na absorção do medicamento
- História de pancreatite ou lesões pancreáticas conhecidas
- Função hepática prejudicada [aspartato amino transaminase (AST) e/ou alanina amino transaminase (ALT) > 3,0 x limite superior da faixa normal]
- Qualquer doença subjacente ou aguda que exija medicação regular que possa representar uma ameaça para o sujeito ou dificultar a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, como artrite tratada com anti-inflamatórios não esteróides
- Tratamento com glicocorticóide sistêmico crônico no último ano
- Tratamento com sais de lítio
- Histórico de abuso de álcool ou drogas
- Tratamento com qualquer medicamento experimental no mês anterior ao estudo
- Condições mentais que tornam o sujeito incapaz de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
- Incapacidade de cumprir o protocolo, por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: placebo, icatibant, placebo, icatibant
Após uma lavagem de 48 horas, os participantes neste braço receberão LCZ696 50 mg e placebo (veículo).
Após um período de washout de 96 horas, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg e icatibant.
Os participantes passarão por uma titulação crescente de LCZ696 durante sete semanas.
No 7º e 10º dias da dose de 200 mg bid ou dose mais alta tolerada de LCZ696, os participantes neste braço receberão placebo e icatibant, respectivamente.
|
O tratamento com LCZ696 não é cego neste estudo.
Após os dois dias de estudo agudo, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg bid por duas semanas.
No final dessas duas semanas, os indivíduos se apresentarão ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) para uma visita de escalonamento de dose.
Se sua tolerância, pressão arterial, potássio e eGFR atenderem aos critérios de escalonamento, eles receberão LCZ696 100 mg duas vezes por dia por três semanas.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, continuarão com LCZ696 50 mg bid.)
Após três semanas, eles retornarão ao CRC para a próxima visita de escalonamento.
Se eles atenderem aos critérios de escalonamento, receberão LCZ 200 mg duas vezes por dia por dez dias.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, eles continuarão com a dose tolerada mais alta).
Outros nomes:
O icatibant será administrado por via intravenosa a 100 µg/kg durante uma hora, seguido de 20 µg/kg/h durante cada dia de estudo.
O placebo (veículo) será administrado na mesma proporção que o icatibant.
Para-aminohipurato (PAH) será administrado em uma dose de 8 mg/kg de dose de carga seguida por uma infusão de 12 mg/min em estado estacionário durante cada dia de estudo.
Iohexol será administrado na forma de 5 mL de solução de iohexol (3,235 g de iohexol) por via intravenosa em cada dia de estudo.
|
Experimental: placebo, icatibant, icatibant, placebo
Após uma lavagem de 48 horas, os participantes neste braço receberão LCZ696 50 mg e placebo (veículo).
Após um período de washout de 96 horas, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg e icatibant.
Os participantes passarão por uma titulação crescente de LCZ696 durante sete semanas.
No 7º e 10º dias da dose de 200 mg ou da dose tolerada mais alta de LCZ696, os participantes neste braço receberão icatibant e placebo, respectivamente.
|
O tratamento com LCZ696 não é cego neste estudo.
Após os dois dias de estudo agudo, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg bid por duas semanas.
No final dessas duas semanas, os indivíduos se apresentarão ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) para uma visita de escalonamento de dose.
Se sua tolerância, pressão arterial, potássio e eGFR atenderem aos critérios de escalonamento, eles receberão LCZ696 100 mg duas vezes por dia por três semanas.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, continuarão com LCZ696 50 mg bid.)
Após três semanas, eles retornarão ao CRC para a próxima visita de escalonamento.
Se eles atenderem aos critérios de escalonamento, receberão LCZ 200 mg duas vezes por dia por dez dias.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, eles continuarão com a dose tolerada mais alta).
Outros nomes:
O icatibant será administrado por via intravenosa a 100 µg/kg durante uma hora, seguido de 20 µg/kg/h durante cada dia de estudo.
O placebo (veículo) será administrado na mesma proporção que o icatibant.
Para-aminohipurato (PAH) será administrado em uma dose de 8 mg/kg de dose de carga seguida por uma infusão de 12 mg/min em estado estacionário durante cada dia de estudo.
Iohexol será administrado na forma de 5 mL de solução de iohexol (3,235 g de iohexol) por via intravenosa em cada dia de estudo.
|
Experimental: icatibant, placebo, placebo, icatibant
Após uma lavagem de 48 horas, os participantes neste braço receberão LCZ696 50 mg e icatibant.
Após um período de washout de 96 horas, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg e placebo.
Os participantes passarão por uma titulação crescente de LCZ696 durante sete semanas.
No 7º e 10º dias da dose de 200 mg bid ou dose mais alta tolerada de LCZ696, os participantes neste braço receberão placebo e icatibant, respectivamente.
|
O tratamento com LCZ696 não é cego neste estudo.
Após os dois dias de estudo agudo, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg bid por duas semanas.
No final dessas duas semanas, os indivíduos se apresentarão ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) para uma visita de escalonamento de dose.
Se sua tolerância, pressão arterial, potássio e eGFR atenderem aos critérios de escalonamento, eles receberão LCZ696 100 mg duas vezes por dia por três semanas.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, continuarão com LCZ696 50 mg bid.)
Após três semanas, eles retornarão ao CRC para a próxima visita de escalonamento.
Se eles atenderem aos critérios de escalonamento, receberão LCZ 200 mg duas vezes por dia por dez dias.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, eles continuarão com a dose tolerada mais alta).
Outros nomes:
O icatibant será administrado por via intravenosa a 100 µg/kg durante uma hora, seguido de 20 µg/kg/h durante cada dia de estudo.
O placebo (veículo) será administrado na mesma proporção que o icatibant.
Para-aminohipurato (PAH) será administrado em uma dose de 8 mg/kg de dose de carga seguida por uma infusão de 12 mg/min em estado estacionário durante cada dia de estudo.
Iohexol será administrado na forma de 5 mL de solução de iohexol (3,235 g de iohexol) por via intravenosa em cada dia de estudo.
|
Experimental: icatibant, placebo, icatibant placebo
Após uma lavagem de 48 horas, os participantes neste braço receberão LCZ696 50 mg e icatibant.
Após um período de washout de 96 horas, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg e placebo.
Os participantes passarão por uma titulação crescente de LCZ696 durante sete semanas.
No 7º e 10º dias da dose de 200 mg ou da dose tolerada mais alta de LCZ696, os participantes neste braço receberão icatibant e placebo, respectivamente.
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O tratamento com LCZ696 não é cego neste estudo.
Após os dois dias de estudo agudo, os indivíduos receberão LCZ696 50 mg bid por duas semanas.
No final dessas duas semanas, os indivíduos se apresentarão ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) para uma visita de escalonamento de dose.
Se sua tolerância, pressão arterial, potássio e eGFR atenderem aos critérios de escalonamento, eles receberão LCZ696 100 mg duas vezes por dia por três semanas.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, continuarão com LCZ696 50 mg bid.)
Após três semanas, eles retornarão ao CRC para a próxima visita de escalonamento.
Se eles atenderem aos critérios de escalonamento, receberão LCZ 200 mg duas vezes por dia por dez dias.
(Se eles não atenderem aos critérios de escalonamento, eles continuarão com a dose tolerada mais alta).
Outros nomes:
O icatibant será administrado por via intravenosa a 100 µg/kg durante uma hora, seguido de 20 µg/kg/h durante cada dia de estudo.
O placebo (veículo) será administrado na mesma proporção que o icatibant.
Para-aminohipurato (PAH) será administrado em uma dose de 8 mg/kg de dose de carga seguida por uma infusão de 12 mg/min em estado estacionário durante cada dia de estudo.
Iohexol será administrado na forma de 5 mL de solução de iohexol (3,235 g de iohexol) por via intravenosa em cada dia de estudo.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
pressão arterial média
Prazo: Oito horas
|
A pressão arterial média (PAM) será medida antes e após a administração de LCZ696 em cada um dos quatro dias de estudo.
|
Oito horas
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Excreção urinária de sódio
Prazo: Débito total de urina desde a administração do fármaco até seis horas após a administração do fármaco
|
A excreção de sódio na urina será medida por seis horas após o estudo LCZ696 em cada um dos quatro dias de estudo.
|
Débito total de urina desde a administração do fármaco até seis horas após a administração do fármaco
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Frequência cardíaca
Prazo: Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
|
A frequência cardíaca (FC) será medida antes e depois do LCZ696 em cada um dos quatro dias de estudo.
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Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
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Volume de urina
Prazo: Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
|
O volume de urina será medido por seis horas após LCZ696 em cada um dos quatro dias de estudo.
|
Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
|
Fluxo plasmático renal
Prazo: Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
|
O fluxo plasmático renal (RPF) será calculado a partir da depuração de para-aminohipurato antes e após LCZ696.
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Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
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Taxa de filtração glomerular
Prazo: Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
|
A taxa de filtração glomerular (GFR) será calculada a partir da depuração de iohexol antes e após LCZ66 em cada um dos quatro dias de estudo.
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Mais de seis horas em cada um dos quatro dias de estudo
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Proporção de albumina para creatinina na urina
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 49 dias
|
A proporção de albumina para creatinina na urina (UACR) será calculada antes e depois de LCZ696 em cada um dos quatro dias de estudo.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 49 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Nancy J. Brown, M.D., Vanderbilt University Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077. Epub 2014 Aug 30.
- Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, Rocha R, Braunwald E; PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):539-548. doi: 10.1056/NEJMoa1812851. Epub 2018 Nov 11. Erratum In: N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1090.
- Senni M, McMurray JJ, Wachter R, McIntyre HF, Reyes A, Majercak I, Andreka P, Shehova-Yankova N, Anand I, Yilmaz MB, Gogia H, Martinez-Selles M, Fischer S, Zilahi Z, Cosmi F, Gelev V, Galve E, Gomez-Doblas JJ, Nociar J, Radomska M, Sokolova B, Volterrani M, Sarkar A, Reimund B, Chen F, Charney A. Initiating sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure: results of TITRATION, a double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens. Eur J Heart Fail. 2016 Sep;18(9):1193-202. doi: 10.1002/ejhf.548. Epub 2016 May 12.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Termos MeSH relevantes adicionais
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- Doenças cardiovasculares
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- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Antagonistas dos Receptores da Angiotensina
- Agentes Inativadores do Complemento
- Antagonistas do Receptor de Bradicinina B2
- Antagonistas de Receptores de Bradicinina
- Combinação medicamentosa de hidrato de sódio de sacubitril e valsartana
- Icatibanto
Outros números de identificação do estudo
- #191228
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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