Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Mechanismy hypotenzní reakce na inhibici ARB/NEP – cíl 2

1. března 2024 aktualizováno: Nancy J. Brown, MD, Vanderbilt University Medical Center

LCZ696, molekulární komplex blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) valsartan s inhibitorem neprilysinu (NEP, neutrální endopeptidáza-24.11) sakubitril zlepšil mortalitu ve srovnání s enalaprilem u pacientů se srdečním selháním (HF), sníženou ejekční frakcí (EF) a zvýšeným mozkovým natriuretickým peptidem (BNP) nebo N-terminálním pro-BNP (NT-proBNP) ve studii PARADIGM-HF.1 Studie PIONEER-HF prokázala účinnost LCZ696 v prevenci rehospitalizace u pacientů s akutně dekompenzovaným HF.2

LCZ696 byl nedostatečně využíván při srdečním selhání, částečně kvůli obavám z hypotenze. NEP degraduje několik vazodilatačních peptidů včetně bradykininu, substance P a natriuretického peptidu mozkového typu. Snížená degradace endogenního bradykininu by mohla přispívat k hypotenzi při zahájení LCZ696 prostřednictvím vazodilatace nebo prostřednictvím zvýšené natriurézy a diurézy. Očekává se, že inhibice bradykininového B2 receptoru pomocí icatibantu tomuto účinku zabrání.

Cíle

Hlavní cíle této mechanistické randomizované, dvojitě zaslepené studie zkříženého designu jsou:

  • Primárním cílem je testovat hypotézu, že endogenní bradykinin přispívá k účinkům inhibice ARB/NEP na krevní tlak, natriurézu a diurézu na počátku.
  • Sekundárním cílem je otestovat hypotézu, že endogenní bradykinin přispívá k účinkům inhibice ARB/NEP na krevní tlak, natriurézu a diurézu po titraci směrem nahoru.

Bude zařazeno 80 subjektů se stabilním srdečním selháním, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení/vyloučení. Subjekty, které se kvalifikují, budou shromažďovat svou moč po dobu 24 hodin před každým dnem studie pro měření objemu, sodíku a draslíku. Na začátku studie vysadí pravidelný inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) neboli ARB. Po 48hodinovém vymývání podstoupí studijní den, ve kterém jim bude podána jedna dávka 50 mg LCZ696. Dostanou také buď antagonistu receptoru bradykininu B2 icatibant nebo placebo vehikulum v náhodném pořadí (dvojitě zaslepené). Po 96hodinovém vymývání zopakují den studie a dostanou jednu dávku 50 mg LCZ696 a opačný studovaný lék (icatibant nebo placebo). Po dokončení dvou akutních dnů studie budou subjekty užívat LCZ696 50 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů, následně LCZ696 100 mg dvakrát dvakrát denně po dobu tří týdnů a poté LCZ696 200 mg dvakrát dvakrát denně, podle konzervativního up-titračního protokolu ze studie TITRACE.3 Kritéria pro pokračování titrace směrem nahoru se objevují v úplném protokolu studie. 7. a 10. den 200 mg dvakrát denně nebo nejvyšší tolerované dávky subjekty opět podstoupí dva další studijní dny s odstupem tří dnů, ve kterých jsou randomizovány k podání buď icatibantu nebo vehikula.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

80

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Nábor
        • Vanderbilt University Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Černobílí muži a ženy

  2. Stabilní pacienti se sníženou ejekční frakcí (EF)

    1. EF < 40 % a
    2. anamnéza příznaků srdečního selhání třídy I, II nebo III podle New York Heart Association (NYHA)
    3. stabilní klinické příznaky včetně žádné hospitalizace za posledních šest měsíců
    4. kteří již neberou LCZ696
  3. léčba stabilní dávkou inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) a betablokátorem (pokud není kontraindikován nebo není tolerován) po dobu nejméně čtyř týdnů
  4. u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II nebo III léčba stabilní dávkou antagonisty mineralokortikoidního receptoru (MR) po dobu alespoň čtyř týdnů, pokud to není možné z důvodu funkce ledvin nebo sérového draslíku.

  5. U žen musí být splněny následující podmínky:

    1. postmenopauzální stav po dobu minimálně jednoho roku, popř
    2. stav pooperační sterilizace
    3. nebo pokud jste ve fertilním věku, používání bariérových metod antikoncepce nebo perorální antikoncepce a ochota podstoupit testování na β-lidský choriový gonadotropin (HCG) v moči každý den studie

Kritéria vyloučení:

  1. Anamnéza přecitlivělosti nebo alergie na kterýkoli ze studovaných léků, léky podobných chemických tříd, ACEi, ARB nebo neutrální inhibitor endopeptidázy (NEPi), stejně jako známé nebo předpokládané kontraindikace studovaných léků
  2. Anamnéza angioedému
  3. Anamnéza dekompenzovaného srdečního selhání během posledních tří měsíců (exacerbace chronického srdečního selhání projevující se známkami a symptomy, které vyžadovaly intravenózní léčbu nebo hospitalizaci)
  4. Anamnéza transplantace srdce nebo na seznamu transplantací nebo s pomocným zařízením levé komory
  5. Symptomatická hypotenze a/nebo systolický krevní tlak (SBP) <100 mmHg při screeningu nebo <95 mmHg během studie
  6. Sérový draslík >5,2 mmol/l při screeningu nebo >5,4 mmol/l během studie

  7. Zhoršená funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), jak je určeno čtyřproměnnou rovnicí Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD), kde sérový kreatinin (Scr) je vyjádřen v mg/dl a věk v letech:

    eGFR (ml/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • věk-0,203 • (1,212 v případě černé) • (0,742 v případě ženy)

  8. Akutní koronární syndrom, srdeční, karotická nebo jiná velká kardiovaskulární chirurgie, perkutánní koronární intervence nebo karotická angioplastika během šesti měsíců před screeningem
  9. Onemocnění koronárních tepen nebo karotid pravděpodobně bude vyžadovat chirurgický nebo perkutánní zákrok do šesti měsíců od screeningu
  10. Závažné neurologické onemocnění v anamnéze, jako je mozkové krvácení, mrtvice, záchvat nebo přechodný ischemický záchvat
  11. Anamnéza ventrikulární arytmie se synkopálními epizodami
  12. Symptomatická bradykardie nebo atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru
  13. Přítomnost hemodynamicky významného onemocnění mitrální a/nebo aortální chlopně, kromě mitrální regurgitace sekundární k dilataci levé komory (LK)
  14. Přítomnost dalších hemodynamicky významných obstrukčních lézí výtokového traktu LK, včetně aortální a subaortální stenózy
  15. Diabetes 1. typu
  16. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (T2DM), definovaný jako HgbA1c > 9 %
  17. U T2DM bude užívání inhibitoru dipeptidylpeptidázy-4 po dobu jednoho měsíce před zařazením vyloučeno z důvodu možné interakce s LCZ696
  18. Hematokrit <35 %
  19. Kojení a těhotenství
  20. Anamnéza nebo přítomnost imunologických nebo hematologických poruch
  21. Zhoubný nádor v anamnéze nebyl považován za vyléčený, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže
  22. Diagnóza astmatu vyžadující použití inhalačního beta agonisty více než jednou týdně
  23. Anamnéza hypersenzitivní reakce na kontrast
  24. Klinicky významné gastrointestinální poškození, které by mohlo interferovat s absorpcí léku
  25. Pankreatitida nebo známé pankreatické léze v anamnéze
  26. Porucha funkce jater [aspartátaminotransamináza (AST) a/nebo alaninaminotransamináza (ALT) >3,0 x horní hranice normálního rozmezí]
  27. Jakékoli základní nebo akutní onemocnění vyžadující pravidelnou medikaci, které by mohlo představovat hrozbu pro subjekt nebo ztížit implementaci protokolu nebo interpretaci výsledků studie, jako je artritida léčená nesteroidními protizánětlivými léky
  28. Léčba chronickou systémovou terapií glukokortikoidy v posledním roce
  29. Léčba lithnými solemi
  30. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
  31. Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během jednoho měsíce před studií
  32. Duševní stavy, kvůli nimž není subjekt schopen pochopit povahu, rozsah a možné důsledky studie
  33. Neschopnost dodržet protokol, např. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení studie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: placebo, icatibant, placebo, icatibant
Po 48hodinovém vymývání dostanou účastníci v tomto rameni LCZ696 50 mg a placebo (vehikulum). Po 96hodinovém vymývacím období bude subjektům podán LCZ696 50 mg a icatibant. Účastníci poté podstoupí titraci LCZ696 během sedmi týdnů. 7. a 10. den 200 mg dvakrát denně nebo nejvyšší tolerované dávky LCZ696 dostanou účastníci v tomto rameni placebo a icatibant.
Lék: 696 LCZ
Léčba pomocí LCZ696 je v této studii nezaslepená. Po dvou akutních dnech studie bude subjektům poskytnuta dávka LCZ696 50 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Na konci těchto dvou týdnů se subjekty nahlásí do Centra klinického výzkumu (CRC) za účelem návštěvy s eskalací dávky. Pokud jejich tolerance, krevní tlak, draslík a eGFR splní eskalační kritéria, bude jim podáván LCZ696 100 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů. (Pokud nesplní eskalační kritéria, budou pokračovat s nabídkou LCZ696 50 mg.) Po třech týdnech se vrátí do CRC na další eskalační návštěvu. Pokud splní kritéria pro eskalaci, bude jim nabídnuta nabídka 200 mg LCZ po dobu deseti dnů. (Pokud nesplňují eskalační kritéria, budou pokračovat na nejvyšší tolerované dávce).
Ostatní jména:
  • Entresto
Lék: Icatibant
Icatibant bude podáván intravenózně v dávce 100 ug/kg po dobu jedné hodiny a následně 20 ug/kg/hod během každého dne studie.
Lék: placebo
Placebo (vehikulum) bude podáváno stejnou rychlostí jako icatibant.
Lék: Para-aminohippurát
Para-aminohippurát (PAH) bude podáván v dávce 8 mg/kg nasycovací dávky následované infuzí 12 mg/min v ustáleném stavu během každého dne studie.
Lék: Iohexol
Iohexol bude podáván jako 5 ml roztoku iohexolu (3,235 g iohexolu) intravenózně každý den studie.
Experimentální: placebo, icatibant, icatibant, placebo
Po 48hodinovém vymývání dostanou účastníci v tomto rameni LCZ696 50 mg a placebo (vehikulum). Po 96hodinovém vymývacím období bude subjektům podán LCZ696 50 mg a icatibant. Účastníci poté podstoupí titraci LCZ696 během sedmi týdnů. 7. a 10. den 200 mg dvakrát denně nebo nejvyšší tolerované dávky LCZ696 dostanou účastníci v tomto rameni icatibant a placebo.
Lék: 696 LCZ
Léčba pomocí LCZ696 je v této studii nezaslepená. Po dvou akutních dnech studie bude subjektům poskytnuta dávka LCZ696 50 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Na konci těchto dvou týdnů se subjekty nahlásí do Centra klinického výzkumu (CRC) za účelem návštěvy s eskalací dávky. Pokud jejich tolerance, krevní tlak, draslík a eGFR splní eskalační kritéria, bude jim podáván LCZ696 100 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů. (Pokud nesplní eskalační kritéria, budou pokračovat s nabídkou LCZ696 50 mg.) Po třech týdnech se vrátí do CRC na další eskalační návštěvu. Pokud splní kritéria pro eskalaci, bude jim nabídnuta nabídka 200 mg LCZ po dobu deseti dnů. (Pokud nesplňují eskalační kritéria, budou pokračovat na nejvyšší tolerované dávce).
Ostatní jména:
  • Entresto
Lék: Icatibant
Icatibant bude podáván intravenózně v dávce 100 ug/kg po dobu jedné hodiny a následně 20 ug/kg/hod během každého dne studie.
Lék: placebo
Placebo (vehikulum) bude podáváno stejnou rychlostí jako icatibant.
Lék: Para-aminohippurát
Para-aminohippurát (PAH) bude podáván v dávce 8 mg/kg nasycovací dávky následované infuzí 12 mg/min v ustáleném stavu během každého dne studie.
Lék: Iohexol
Iohexol bude podáván jako 5 ml roztoku iohexolu (3,235 g iohexolu) intravenózně každý den studie.
Experimentální: icatibant, placebo, placebo, icatibant
Po 48hodinovém vymývání dostanou účastníci v tomto rameni LCZ696 50 mg a icatibant. Po 96hodinovém vymývacím období bude subjektům podán LCZ696 50 mg a placebo. Účastníci poté podstoupí titraci LCZ696 během sedmi týdnů. 7. a 10. den 200 mg dvakrát denně nebo nejvyšší tolerované dávky LCZ696 dostanou účastníci v tomto rameni placebo a icatibant.
Lék: 696 LCZ
Léčba pomocí LCZ696 je v této studii nezaslepená. Po dvou akutních dnech studie bude subjektům poskytnuta dávka LCZ696 50 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Na konci těchto dvou týdnů se subjekty nahlásí do Centra klinického výzkumu (CRC) za účelem návštěvy s eskalací dávky. Pokud jejich tolerance, krevní tlak, draslík a eGFR splní eskalační kritéria, bude jim podáván LCZ696 100 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů. (Pokud nesplní eskalační kritéria, budou pokračovat s nabídkou LCZ696 50 mg.) Po třech týdnech se vrátí do CRC na další eskalační návštěvu. Pokud splní kritéria pro eskalaci, bude jim nabídnuta nabídka 200 mg LCZ po dobu deseti dnů. (Pokud nesplňují eskalační kritéria, budou pokračovat na nejvyšší tolerované dávce).
Ostatní jména:
  • Entresto
Lék: Icatibant
Icatibant bude podáván intravenózně v dávce 100 ug/kg po dobu jedné hodiny a následně 20 ug/kg/hod během každého dne studie.
Lék: placebo
Placebo (vehikulum) bude podáváno stejnou rychlostí jako icatibant.
Lék: Para-aminohippurát
Para-aminohippurát (PAH) bude podáván v dávce 8 mg/kg nasycovací dávky následované infuzí 12 mg/min v ustáleném stavu během každého dne studie.
Lék: Iohexol
Iohexol bude podáván jako 5 ml roztoku iohexolu (3,235 g iohexolu) intravenózně každý den studie.
Experimentální: icatibant, placebo, icatibant placebo
Po 48hodinovém vymývání dostanou účastníci v tomto rameni LCZ696 50 mg a icatibant. Po 96hodinovém vymývacím období bude subjektům podán LCZ696 50 mg a placebo. Účastníci poté podstoupí titraci LCZ696 během sedmi týdnů. 7. a 10. den 200 mg dvakrát denně nebo nejvyšší tolerované dávky LCZ696 dostanou účastníci v tomto rameni icatibant a placebo.
Lék: 696 LCZ
Léčba pomocí LCZ696 je v této studii nezaslepená. Po dvou akutních dnech studie bude subjektům poskytnuta dávka LCZ696 50 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Na konci těchto dvou týdnů se subjekty nahlásí do Centra klinického výzkumu (CRC) za účelem návštěvy s eskalací dávky. Pokud jejich tolerance, krevní tlak, draslík a eGFR splní eskalační kritéria, bude jim podáván LCZ696 100 mg dvakrát denně po dobu tří týdnů. (Pokud nesplní eskalační kritéria, budou pokračovat s nabídkou LCZ696 50 mg.) Po třech týdnech se vrátí do CRC na další eskalační návštěvu. Pokud splní kritéria pro eskalaci, bude jim nabídnuta nabídka 200 mg LCZ po dobu deseti dnů. (Pokud nesplňují eskalační kritéria, budou pokračovat na nejvyšší tolerované dávce).
Ostatní jména:
  • Entresto
Lék: Icatibant
Icatibant bude podáván intravenózně v dávce 100 ug/kg po dobu jedné hodiny a následně 20 ug/kg/hod během každého dne studie.
Lék: placebo
Placebo (vehikulum) bude podáváno stejnou rychlostí jako icatibant.
Lék: Para-aminohippurát
Para-aminohippurát (PAH) bude podáván v dávce 8 mg/kg nasycovací dávky následované infuzí 12 mg/min v ustáleném stavu během každého dne studie.
Lék: Iohexol
Iohexol bude podáván jako 5 ml roztoku iohexolu (3,235 g iohexolu) intravenózně každý den studie.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
střední arteriální tlak
Časové okno: Osm hodin
Střední arteriální tlak (MAP) bude měřen před a po podání LCZ696 v každém ze čtyř dnů studie.
Osm hodin
Vylučování sodíku močí
Časové okno: Celkový výdej moči od podání léku do šesti hodin po podání léku
Vylučování sodíku močí bude měřeno po dobu šesti hodin po studii LCZ696 v každém ze čtyř dnů studie.
Celkový výdej moči od podání léku do šesti hodin po podání léku

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Tepová frekvence
Časové okno: Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Srdeční frekvence (HR) bude měřena před a po LCZ696 v každém ze čtyř dnů studie.
Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Objem moči
Časové okno: Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Objem moči bude měřen po dobu šesti hodin po LCZ696 v každém ze čtyř dnů studie.
Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Renální průtok plazmy
Časové okno: Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Renální průtok plazmy (RPF) bude vypočítán z clearance para-aminohippurátu před a po LCZ696.
Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Glomerulární filtrační rychlost
Časové okno: Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Rychlost glomerulární filtrace (GFR) bude vypočtena z clearance iohexolu před a po LCZ66 v každém ze čtyř dnů studie.
Více než šest hodin v každém ze čtyř studijních dnů
Poměr albuminu a kreatininu v moči
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 49 dní
Poměr albuminu ke kreatininu v moči (UACR) bude vypočítán před a po LCZ696 v každém ze čtyř dnů studie.
Po dokončení studia v průměru 49 dní

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Vanderbilt University Medical Center

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Nancy J. Brown, M.D., Vanderbilt University Medical Center

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. listopadu 2019

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. července 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

30. října 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

26. září 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

30. září 2019

První zveřejněno (Aktuální)

2. října 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

5. března 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

1. března 2024

Naposledy ověřeno

1. března 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • #191228

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Srdeční selhání

Klinické studie na 696 LCZ

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Cambodia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit