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ARB/NEP 阻害に対する低血圧反応の根底にあるメカニズム - 目的 2

2024年3月1日 更新者：Nancy J. Brown, MD、Vanderbilt University Medical Center

LCZ696、アンジオテンシン受容体遮断薬 (ARB) バルサルタンとネプリライシン (NEP、中性エンドペプチダーゼ-24.11) の阻害剤との分子複合体 PARADIGM-HF 試験では、サクビトリルは、心不全 (HF)、駆出率 (EF) の低下、および脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) または N 末端プロ BNP (NT-proBNP) の増加を有する患者において、エナラプリルと比較して死亡率を改善しました。 PIONEER-HF試験では、急性代償不全HF患者の再入院を防ぐLCZ696の有効性が実証されました.2

LCZ696 は、低血圧の懸念もあり、心不全で十分に活用されていません。 NEP は、ブラジキニン、サブスタンス P、および脳型ナトリウム利尿ペプチドを含むいくつかの血管拡張ペプチドを分解します。 内因性ブラジキニンの分解の減少は、血管拡張を通じて、またはナトリウム利尿と利尿の増加を通じて、LCZ696の開始時に低血圧に寄与する可能性があります。 icatibant を使用したブラジキニン B2 受容体の阻害は、この効果を防​​ぐことが期待されます。

目的

この機械論的無作為二重盲検クロスオーバーデザイン研究の主な目的は次のとおりです。

  • 主な目的は、内因性ブラジキニンが開始時の血圧、ナトリウム利尿、および利尿に対する ARB/NEP 阻害の影響に寄与するという仮説を検証することです。
  • 二次的な目的は、内因性ブラジキニンが、アップタイトレーション後の血圧、ナトリウム利尿、および利尿に対する ARB/NEP 阻害の影響に寄与するという仮説を検証することです。

すべての包含/除外基準を満たす安定した心不全の80人の被験者が登録されます。 資格のある被験者は、量、ナトリウム、およびカリウムを測定するために、各研究日の24時間前に尿を収集します。 研究の開始時に、彼らは通常のアンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤または ARB を中止します。 48時間のウォッシュアウトの後、50 mgのLCZ696を1回投与する研究日を行います。 彼らはまた、ブラジキニンB2受容体拮抗薬icatibantまたはプラセボビヒクルのいずれかをランダムな順序で受け取ります（二重盲検）。 96時間のウォッシュアウトの後、彼らは研究日を繰り返し、50mgのLCZ696と反対の研究薬（icatibantまたはプラセボ）の単回投与を受けます。 2 つの急性試験日の完了後、被験者は LCZ696 50 mg を 2 週間 1 日 2 回、続いて LCZ696 100 mg を 3 週間 1 日 2 回、続いて LCZ696 200 mg を 1 日 2 回服用します。 漸増を継続するための基準は、完全な研究プロトコルに記載されています。 200 mg 入札または最大耐量の 7 日目と 10 日目に、被験者は 3 日離れてさらに 2 日間の研究を再び受け、無作為に氷結剤または賦形剤のいずれかを投与されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (推定)

80

段階

  • フェーズ 4

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • アメリカ
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
        • 募集
        • Vanderbilt University Medical Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 黒と白の男性と女性

  2. 駆出率（EF）が低下した安定した患者

    1. EF ≤40%、および
    2. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス I、II、または III の心不全 (HF) の症状の病歴
    3. -過去6か月間の入院がないことを含む安定した臨床症状
    4. まだLCZ696を服用していない人
  3. アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）またはアンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）の安定した用量による治療、および少なくとも4週間のベータ遮断薬（禁忌または許容されない場合を除く）による治療
  4. NYHA クラス II または III HF の患者には、腎機能または血清カリウムのために不可能でない限り、少なくとも 4 週間、安定した用量のミネラルコルチコイド受容体 (MR) 拮抗薬による治療。

  5. 女性被験者の場合、次の条件を満たす必要があります。

    1. 少なくとも1年間の閉経後の状態、または
    2. 手術後の滅菌状態
    3. または出産の可能性がある場合は、避妊または経口避妊薬のバリア方法の利用と尿β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）テストを毎日受ける意欲

除外基準:

  1. -治験薬、類似の化学クラスの薬、ACEi、ARB、または中性エンドペプチダーゼ阻害剤（NEPi）のいずれかに対する過敏症またはアレルギーの病歴、および治験薬に対する既知または疑わしい禁忌
  2. 血管性浮腫の病歴
  3. -過去3か月以内の非代償性HFの病歴（静脈内療法または入院を必要とする徴候および症状によって明らかにされる慢性HFの悪化）
  4. -心臓移植の歴史、または移植リストに載っている、または左心室補助装置を使用している
  5. -症候性低血圧および/または収縮期血圧（SBP）がスクリーニング時に<100 mmHgまたは研究中に<95 mmHg
  6. スクリーニング時の血清カリウム>5.2mmol/Lまたは研究中の>5.4mmol/L

  7. 腎機能障害（eGFR <30mL/min/1.73） m2) 4 変数 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 方程式によって決定され、血清クレアチニン (Scr) は mg/dL で表され、年齢は年で表されます。

    eGFR (mL/分/1.73 m2)=175 • Scr-1.154 • 年齢-0.203 • (黒人の場合は 1.212) • (女性の場合は 0.742)

  8. -急性冠症候群、心臓、頸動脈、またはその他の主要な心血管手術、経皮的冠動脈インターベンション、またはスクリーニング前の6か月以内の頸動脈血管形成術
  9. -冠状動脈または頸動脈疾患は、スクリーニングから6か月以内に外科的または経皮的介入を必要とする可能性が高い
  10. -脳出血、脳卒中、発作、または一過性脳虚血発作などの重篤な神経疾患の病歴
  11. -失神エピソードを伴う心室性不整脈の病歴
  12. 症候性徐脈またはペースメーカーを使用しない第2度または第3度の房室ブロック
  13. -左心室（LV）拡張に続発する僧帽弁逆流を除く、血行力学的に重要な僧帽弁および/または大動脈弁疾患の存在
  14. -大動脈および大動脈下狭窄を含む、LV流出路の他の血行力学的に重要な閉塞性病変の存在
  15. 1型糖尿病
  16. コントロール不良の 2 型糖尿病 (T2DM)、HgbA1c > 9% と定義
  17. 2型糖尿病では、LCZ696との相互作用の可能性があるため、登録前の1か月間のジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤の使用は除外されます
  18. ヘマトクリット <35%
  19. 授乳と妊娠
  20. -免疫学的または血液学的障害の病歴または存在
  21. -非黒色腫皮膚がんを除いて、治癒しているとは感じられない悪性腫瘍の病歴
  22. 吸入β作動薬を週1回以上使用する必要がある喘息の診断
  23. -コントラストに対する過敏反応の病歴
  24. 薬物吸収を妨げる可能性のある臨床的に重大な胃腸障害
  25. -膵炎または既知の膵臓病変の病歴
  26. 肝機能障害[アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（AST）および/またはアラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）>3.0 x 正常範囲の上限]
  27. -被験者に脅威を与える可能性がある、またはプロトコルの実装または研究結果の解釈を困難にする可能性のある定期的な投薬を必要とする基礎疾患または急性疾患（非ステロイド性抗炎症薬で治療された関節炎など）
  28. -過去1年以内の慢性全身性グルココルチコイド療法による治療
  29. リチウム塩による治療
  30. アルコールまたは薬物乱用の歴史
  31. -研究の1か月前の治験薬による治療
  32. -被験者が研究の性質、範囲、および考えられる結果を理解できなくなる精神状態
  33. プロトコルを遵守できない、例えば、非協力的な態度、フォローアップの訪問のために戻ることができない、および研究を完了する可能性が低い

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：基礎科学
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：プラセボ、イカチバント、プラセボ、イカチバント
48時間のウォッシュアウト後、このアームの参加者にはLCZ696 50 mgとプラセボ（ビヒクル）が与えられます。 96時間のウォッシュアウト期間の後、被験者にはLCZ696 50 mgとicatibantが投与されます。 その後、参加者は 7 週間にわたって LCZ696 のアップタイトレーションを受けます。 LCZ696 の 200 mg 入札または最大耐用量の 7 日目と 10 日目に、このアームの参加者はそれぞれプラセボと icatibant を受け取ります。
薬：LCZ696
この研究では、LCZ696による治療は非盲検です。 2 つの急性試験日の後、被験者には LCZ696 50 mg が 2 週間提供されます。 これらの2週間の終わりに、被験者は用量漸増訪問のために臨床研究センター（CRC）に報告します。 耐性、血圧、カリウム、および eGFR がエスカレーション基準を満たしている場合、LCZ696 100 mg が 3 週間入札されます。 (エスカレーション基準を満たさない場合は、LCZ696 50 mg の入札が継続されます。) 3 週間後、次のエスカレーション訪問のために CRC に戻ります。 エスカレーションの基準を満たす場合、LCZ 200 mg が 10 日間入札されます。 (それらがエスカレーション基準を満たさない場合、それらは最高耐用量で継続されます)。
他の名前：
  • エンレスト
薬：イカチバント
Icatibant を 100 μg/kg で 1 時間かけて静脈内投与し、続いて各試験日中に 20 μg/kg/hr を投与します。
薬：プラセボ
プラセボ（ビヒクル）はicatibantと同じ割合で投与されます。
薬：パラアミノ馬尿酸
パラアミノ馬尿酸（PAH）は、8 mg / kgの負荷用量で投与され、その後、各研究日の間に12 mg /分の定常状態の注入が続きます。
薬：イオヘキソール
イオヘキソールは、5 mL のイオヘキソール溶液 (3.235 g イオヘキソール) として、各研究日に静脈内投与されます。
実験的：プラセボ、イカチバント、イカチバント、プラセボ
48時間のウォッシュアウト後、このアームの参加者にはLCZ696 50 mgとプラセボ（ビヒクル）が与えられます。 96時間のウォッシュアウト期間の後、被験者にはLCZ696 50 mgとicatibantが投与されます。 その後、参加者は 7 週間にわたって LCZ696 のアップタイトレーションを受けます。 LCZ696 の 200 mg 入札または最高耐量の 7 日目と 10 日目に、このアームの参加者はそれぞれ、icatibant とプラセボを受け取ります。
薬：LCZ696
この研究では、LCZ696による治療は非盲検です。 2 つの急性試験日の後、被験者には LCZ696 50 mg が 2 週間提供されます。 これらの2週間の終わりに、被験者は用量漸増訪問のために臨床研究センター（CRC）に報告します。 耐性、血圧、カリウム、および eGFR がエスカレーション基準を満たしている場合、LCZ696 100 mg が 3 週間入札されます。 (エスカレーション基準を満たさない場合は、LCZ696 50 mg の入札が継続されます。) 3 週間後、次のエスカレーション訪問のために CRC に戻ります。 エスカレーションの基準を満たす場合、LCZ 200 mg が 10 日間入札されます。 (それらがエスカレーション基準を満たさない場合、それらは最高耐用量で継続されます)。
他の名前：
  • エンレスト
薬：イカチバント
Icatibant を 100 μg/kg で 1 時間かけて静脈内投与し、続いて各試験日中に 20 μg/kg/hr を投与します。
薬：プラセボ
プラセボ（ビヒクル）はicatibantと同じ割合で投与されます。
薬：パラアミノ馬尿酸
パラアミノ馬尿酸（PAH）は、8 mg / kgの負荷用量で投与され、その後、各研究日の間に12 mg /分の定常状態の注入が続きます。
薬：イオヘキソール
イオヘキソールは、5 mL のイオヘキソール溶液 (3.235 g イオヘキソール) として、各研究日に静脈内投与されます。
実験的：icatibant、プラセボ、プラセボ、icatibant
48時間のウォッシュアウト後、この腕の参加者にはLCZ696 50 mgと氷結剤が投与されます。 96 時間のウォッシュアウト期間の後、被験者には LCZ696 50 mg とプラセボが投与されます。 その後、参加者は 7 週間にわたって LCZ696 のアップタイトレーションを受けます。 LCZ696 の 200 mg 入札または最大耐用量の 7 日目と 10 日目に、このアームの参加者はそれぞれプラセボと icatibant を受け取ります。
薬：LCZ696
この研究では、LCZ696による治療は非盲検です。 2 つの急性試験日の後、被験者には LCZ696 50 mg が 2 週間提供されます。 これらの2週間の終わりに、被験者は用量漸増訪問のために臨床研究センター（CRC）に報告します。 耐性、血圧、カリウム、および eGFR がエスカレーション基準を満たしている場合、LCZ696 100 mg が 3 週間入札されます。 (エスカレーション基準を満たさない場合は、LCZ696 50 mg の入札が継続されます。) 3 週間後、次のエスカレーション訪問のために CRC に戻ります。 エスカレーションの基準を満たす場合、LCZ 200 mg が 10 日間入札されます。 (それらがエスカレーション基準を満たさない場合、それらは最高耐用量で継続されます)。
他の名前：
  • エンレスト
薬：イカチバント
Icatibant を 100 μg/kg で 1 時間かけて静脈内投与し、続いて各試験日中に 20 μg/kg/hr を投与します。
薬：プラセボ
プラセボ（ビヒクル）はicatibantと同じ割合で投与されます。
薬：パラアミノ馬尿酸
パラアミノ馬尿酸（PAH）は、8 mg / kgの負荷用量で投与され、その後、各研究日の間に12 mg /分の定常状態の注入が続きます。
薬：イオヘキソール
イオヘキソールは、5 mL のイオヘキソール溶液 (3.235 g イオヘキソール) として、各研究日に静脈内投与されます。
実験的：icatibant、プラセボ、icatibant プラセボ
48時間のウォッシュアウト後、この腕の参加者にはLCZ696 50 mgと氷結剤が投与されます。 96 時間のウォッシュアウト期間の後、被験者には LCZ696 50 mg とプラセボが投与されます。 その後、参加者は 7 週間にわたって LCZ696 のアップタイトレーションを受けます。 LCZ696 の 200 mg 入札または最高耐量の 7 日目と 10 日目に、このアームの参加者はそれぞれ、icatibant とプラセボを受け取ります。
薬：LCZ696
この研究では、LCZ696による治療は非盲検です。 2 つの急性試験日の後、被験者には LCZ696 50 mg が 2 週間提供されます。 これらの2週間の終わりに、被験者は用量漸増訪問のために臨床研究センター（CRC）に報告します。 耐性、血圧、カリウム、および eGFR がエスカレーション基準を満たしている場合、LCZ696 100 mg が 3 週間入札されます。 (エスカレーション基準を満たさない場合は、LCZ696 50 mg の入札が継続されます。) 3 週間後、次のエスカレーション訪問のために CRC に戻ります。 エスカレーションの基準を満たす場合、LCZ 200 mg が 10 日間入札されます。 (それらがエスカレーション基準を満たさない場合、それらは最高耐用量で継続されます)。
他の名前：
  • エンレスト
薬：イカチバント
Icatibant を 100 μg/kg で 1 時間かけて静脈内投与し、続いて各試験日中に 20 μg/kg/hr を投与します。
薬：プラセボ
プラセボ（ビヒクル）はicatibantと同じ割合で投与されます。
薬：パラアミノ馬尿酸
パラアミノ馬尿酸（PAH）は、8 mg / kgの負荷用量で投与され、その後、各研究日の間に12 mg /分の定常状態の注入が続きます。
薬：イオヘキソール
イオヘキソールは、5 mL のイオヘキソール溶液 (3.235 g イオヘキソール) として、各研究日に静脈内投与されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
平均動脈圧
時間枠：8時間
平均動脈圧（MAP）は、4研究日のそれぞれにLCZ696の投与の前後に測定されます。
8時間
尿中ナトリウム排泄
時間枠：薬物投与から薬物投与後6時間までの総尿量
尿中ナトリウム排泄は、試験LCZ696に続く6時間、4試験日のそれぞれで測定されます。
薬物投与から薬物投与後6時間までの総尿量

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
心拍数
時間枠：4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
心拍数（HR）は、4研究日のそれぞれでLCZ696の前後に測定されます。
4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
尿量
時間枠：4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
尿量は、LCZ696に続く6時間、4研究日のそれぞれで測定されます。
4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
腎血漿の流れ
時間枠：4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
腎血漿流量（RPF）は、LCZ696の前後のパラアミノ馬尿酸クリアランスから計算されます。
4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
糸球体濾過率
時間枠：4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
糸球体濾過率 (GFR) は、4 つの試験日のそれぞれの LCZ66 の前後のイオヘキソールのクリアランスから計算されます。
4 つの学習日のうち、それぞれ 6 時間以上
尿アルブミン対クレアチニン比
時間枠：研究完了まで、平均49日
尿アルブミン対クレアチニン比（UACR）は、4つの研究日のそれぞれでLCZ696の前後に計算されます。
研究完了まで、平均49日

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Vanderbilt University Medical Center

捜査官

  • 主任研究者：Nancy J. Brown, M.D.、Vanderbilt University Medical Center

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2019年11月1日

一次修了 (推定)

2025年7月1日

研究の完了 (推定)

2025年10月30日

試験登録日

最初に提出

2019年9月26日

QC基準を満たした最初の提出物

2019年9月30日

最初の投稿 (実際)

2019年10月2日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年3月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年3月1日

最終確認日

2024年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • #191228

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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