Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Mekanismer som ligger bakom hypotensivt svar på ARB/NEP-hämning - Mål 2

1 mars 2024 uppdaterad av: Nancy J. Brown, MD, Vanderbilt University Medical Center

LCZ696, ett molekylärt komplex av angiotensinreceptorblockeraren (ARB) valsartan med en hämmare av neprilysin (NEP, neutralt endopeptidas-24.11) sacubitril förbättrade dödligheten jämfört med enalapril hos patienter med hjärtsvikt (HF), minskad ejektionsfraktion (EF) och ökad hjärnans natriuretiska peptid (BNP) eller N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) i PARADIGM-HF-studien.1 PIONEER-HF-studien visade effekten av LCZ696 för att förhindra återinläggning hos patienter med akut dekompenserad HF.2

LCZ696 har underutnyttjats vid hjärtsvikt, delvis på grund av oro för hypotoni. NEP bryter ner flera vasodilatorpeptider inklusive bradykinin, substans P och natriuretisk peptid av hjärntyp. Minskad nedbrytning av endogent bradykinin kan bidra till hypotoni vid initiering av LCZ696 genom vasodilatation eller genom ökad natriures och diures. Hämning av bradykinin B2-receptorn med icatibant förväntas förhindra denna effekt.

Mål

Huvudmålen för denna mekanistiska randomiserade, dubbelblinda, crossover-designstudie är:

  • Det primära syftet är att testa hypotesen att endogent bradykinin bidrar till effekterna av ARB/NEP-hämning på blodtryck, natriures och diures vid initiering.
  • Det sekundära målet är att testa hypotesen att endogent bradykinin bidrar till effekterna av ARB/NEP-hämning på blodtryck, natriures och diures efter upptitrering.

Åttio (80) försökspersoner med stabil hjärtsvikt som uppfyller alla inklusions-/exkluderingskriterier kommer att registreras. Försökspersoner som kvalificerar sig kommer att samla in sin urin i 24 timmar före varje studiedag för mätning av volym, natrium och kalium. I början av studien kommer de att sluta med sin vanliga angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare eller ARB. Efter en 48-timmars tvättning kommer de att genomgå en studiedag där de ges en engångsdos på 50 mg LCZ696. De kommer också att få antingen bradykinin B2-receptorantagonisten icatibant eller placebovehikel i slumpmässig ordning (dubbelblind). Efter en 96-timmars tvättning kommer de att upprepa studiedagen och få en engångsdos på 50 mg LCZ696 och det motsatta studieläkemedlet (icatibant eller placebo). Efter slutförandet av de två akuta studiedagarna kommer försökspersonerna att ta LCZ696 50 mg två gånger dagligen i två veckor, följt av LCZ696 100 mg två gånger dagligen i tre veckor, och sedan LCZ696 200 mg två gånger dagligen, enligt det konservativa upptitreringsprotokollet från TITRATION-studien.3 Kriterier för fortsatt upptitrering visas i det fullständiga studieprotokollet. På den 7:e och 10:e dagen av 200 mg två gånger dagligen eller den högsta tolererade dosen, kommer försökspersonerna att genomgå ytterligare två studiedagar med tre dagars mellanrum, där de randomiseras till att få antingen icatibant eller vehikel.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

80

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37232
        • Rekrytering
        • Vanderbilt University Medical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Svarta och vita män och kvinnor

  2. Stabila patienter med reducerad ejektionsfraktion (EF)

    1. EF ≤40 %, och
    2. historia av symtom på New York Heart Association (NYHA) klass I, II eller III hjärtsvikt (HF)
    3. stabila kliniska symtom inklusive inga sjukhusinläggningar under de senaste sex månaderna
    4. som inte redan tar LCZ696
  3. behandling med en stabil dos av en angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) och med en betablockerare (såvida det inte är kontraindicerat eller inte tolereras) i minst fyra veckor
  4. för patienter med NYHA klass II eller III HF, behandling med en stabil dos av en mineralokortikoidreceptorantagonist (MR) i minst fyra veckor, om det inte är möjligt på grund av njurfunktion eller serumkalium.

  5. För kvinnliga ämnen måste följande villkor vara uppfyllda:

    1. postmenopausal status i minst ett år, eller
    2. status efter kirurgisk sterilisering
    3. eller om i fertil ålder, användning av barriärmetoder för preventivmedel eller ett oralt preventivmedel och vilja att genomgå urin-β-humant koriongonadotropin (HCG)-test varje studiedag

Exklusions kriterier:

  1. Historik med överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen, läkemedel av liknande kemiska klasser, ACEi, ARB eller neutral endopeptidashämmare (NEPi), såväl som kända eller misstänkta kontraindikationer för studieläkemedlen
  2. Historik av angioödem
  3. Anamnes med dekompenserad HF under de senaste tre månaderna (exacerbation av kronisk HF manifesterad av tecken och symtom som krävde intravenös terapi eller sjukhusvistelse)
  4. Historik av hjärttransplantation eller på en transplantationslista eller med hjälpanordning för vänsterkammar
  5. Symtomatisk hypotoni och/eller ett systoliskt blodtryck (SBP) <100 mmHg vid screening eller <95 mmHg under studien
  6. Serumkalium >5,2 mmol/L vid screening eller >5,4 mmol/L under studien

  7. Nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) som bestämts av ekvationen för modifiering av kost med fyra variabler vid njursjukdom (MDRD), där serumkreatinin (Scr) uttrycks i mg/dL och ålder i år:

    eGFR (ml/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • ålder-0,203 • (1,212 om svart) • (0,742 om hona)

  8. Akut kranskärlssyndrom, hjärt-, karotis- eller annan större kardiovaskulär operation, perkutan kranskärlsintervention eller karotisangioplastik inom sex månader före screening
  9. Kranskärls- eller halsartärsjukdom som sannolikt kräver kirurgisk eller perkutant ingrepp inom sex månader efter screening
  10. Anamnes med allvarlig neurologisk sjukdom såsom hjärnblödning, stroke, anfall eller övergående ischemisk attack
  11. Historik av ventrikulär arytmi med synkopala episoder
  12. Symtomatisk bradykardi eller andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering utan pacemaker
  13. Förekomst av hemodynamiskt signifikant mitralis- och/eller aortaklaffsjukdom, förutom mitral regurgitation sekundärt till vänster ventrikel (LV) dilatation
  14. Förekomst av andra hemodynamiskt signifikanta obstruktiva lesioner i LV-utflödeskanalen, inklusive aorta- och subaortastenos
  15. Typ 1 diabetes
  16. Dåligt kontrollerad typ 2-diabetes mellitus (T2DM), definierad som HgbA1c >9 %
  17. I T2DM kommer användning av dipeptidylpeptidas-4-hämmare under en månad före inskrivningen att uteslutas på grund av möjlig interaktion med LCZ696
  18. Hematokrit <35 %
  19. Amning och graviditet
  20. Historik eller närvaro av immunologiska eller hematologiska störningar
  21. Historik av malignitet som inte kändes botad, förutom icke-melanom hudcancer
  22. Diagnos av astma som kräver användning av inhalerad beta-agonist mer än en gång i veckan
  23. Historik med överkänslighetsreaktion mot kontrast
  24. Kliniskt signifikant gastrointestinal funktionsnedsättning som kan störa läkemedelsabsorptionen
  25. Historik av pankreatit eller kända pankreatiska lesioner
  26. Nedsatt leverfunktion [aspartataminotransaminas (AST) och/eller alaninaminotransaminas (ALT) >3,0 x övre normalgräns]
  27. Varje underliggande eller akut sjukdom som kräver regelbunden medicinering som möjligen kan utgöra ett hot mot försökspersonen eller försvåra implementeringen av protokollet eller tolkningen av studieresultaten, såsom artrit behandlad med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
  28. Behandling med kronisk systemisk glukokortikoidbehandling under det senaste året
  29. Behandling med litiumsalter
  30. Historik av alkohol- eller drogmissbruk
  31. Behandling med valfritt prövningsläkemedel under en månad före studien
  32. Psykiska tillstånd som gör att försökspersonen inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser
  33. Oförmåga att följa protokollet, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: placebo, icatibant, placebo, icatibant
Efter en 48-timmars tvätt kommer deltagarna i denna arm att ges LCZ696 50 mg och placebo (vehikel). Efter en 96-timmars tvättperiod kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg och icatibant. Deltagarna kommer sedan att genomgå upptitrering av LCZ696 under sju veckor. På den 7:e och 10:e dagen av 200 mg två gånger dagligen eller den högsta tolererade dosen av LCZ696 kommer deltagarna i denna arm att få placebo respektive icatibant.
Läkemedel: LCZ 696
Behandling med LCZ696 är avblindad i denna studie. Efter de två akuta studiedagarna kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg två gånger dagligen i två veckor. I slutet av dessa två veckor kommer försökspersonerna att rapportera till Clinical Research Center (CRC) för ett dosökningsbesök. Om deras tolerans, blodtryck, kalium och eGFR uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att ges LCZ696 100 mg två gånger dagligen i tre veckor. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta på LCZ696 50 mg bid.) Efter tre veckor kommer de att återvända till CRC för nästa eskaleringsbesök. Om de uppfyller kriterierna för eskalering kommer de att få LCZ 200 mg två gånger i tio dagar. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta med den högsta tolererade dosen).
Andra namn:
  • Entresto
Läkemedel: Icatibant
Icatibant kommer att ges intravenöst med 100 µg/kg under en timme följt av 20 µg/kg/timme under varje studiedag.
Läkemedel: placebo
Placebo (vehikel) kommer att ges i samma takt som icatibant.
Läkemedel: Para-aminohipurat
Para-aminohippurat (PAH) kommer att ges i en dos på 8 mg/kg laddningsdos följt av en 12 mg/min steady-state infusion under varje studiedag.
Läkemedel: Johexol
Iohexol kommer att ges som 5 ml iohexollösning (3,235 g iohexol) intravenöst på varje studiedag.
Experimentell: placebo, icatibant, icatibant, placebo
Efter en 48-timmars tvätt kommer deltagarna i denna arm att ges LCZ696 50 mg och placebo (vehikel). Efter en 96-timmars tvättperiod kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg och icatibant. Deltagarna kommer sedan att genomgå upptitrering av LCZ696 under sju veckor. På den 7:e och 10:e dagen av 200 mg två gånger dagligen eller den högsta tolererade dosen av LCZ696 kommer deltagarna i denna arm att få icatibant respektive placebo.
Läkemedel: LCZ 696
Behandling med LCZ696 är avblindad i denna studie. Efter de två akuta studiedagarna kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg två gånger dagligen i två veckor. I slutet av dessa två veckor kommer försökspersonerna att rapportera till Clinical Research Center (CRC) för ett dosökningsbesök. Om deras tolerans, blodtryck, kalium och eGFR uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att ges LCZ696 100 mg två gånger dagligen i tre veckor. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta på LCZ696 50 mg bid.) Efter tre veckor kommer de att återvända till CRC för nästa eskaleringsbesök. Om de uppfyller kriterierna för eskalering kommer de att få LCZ 200 mg två gånger i tio dagar. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta med den högsta tolererade dosen).
Andra namn:
  • Entresto
Läkemedel: Icatibant
Icatibant kommer att ges intravenöst med 100 µg/kg under en timme följt av 20 µg/kg/timme under varje studiedag.
Läkemedel: placebo
Placebo (vehikel) kommer att ges i samma takt som icatibant.
Läkemedel: Para-aminohipurat
Para-aminohippurat (PAH) kommer att ges i en dos på 8 mg/kg laddningsdos följt av en 12 mg/min steady-state infusion under varje studiedag.
Läkemedel: Johexol
Iohexol kommer att ges som 5 ml iohexollösning (3,235 g iohexol) intravenöst på varje studiedag.
Experimentell: icatibant, placebo, placebo, icatibant
Efter en 48-timmars tvätt kommer deltagarna i denna arm att ges LCZ696 50 mg och icatibant. Efter en 96-timmars tvättperiod kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg och placebo. Deltagarna kommer sedan att genomgå upptitrering av LCZ696 under sju veckor. På den 7:e och 10:e dagen av 200 mg två gånger dagligen eller den högsta tolererade dosen av LCZ696 kommer deltagarna i denna arm att få placebo respektive icatibant.
Läkemedel: LCZ 696
Behandling med LCZ696 är avblindad i denna studie. Efter de två akuta studiedagarna kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg två gånger dagligen i två veckor. I slutet av dessa två veckor kommer försökspersonerna att rapportera till Clinical Research Center (CRC) för ett dosökningsbesök. Om deras tolerans, blodtryck, kalium och eGFR uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att ges LCZ696 100 mg två gånger dagligen i tre veckor. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta på LCZ696 50 mg bid.) Efter tre veckor kommer de att återvända till CRC för nästa eskaleringsbesök. Om de uppfyller kriterierna för eskalering kommer de att få LCZ 200 mg två gånger i tio dagar. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta med den högsta tolererade dosen).
Andra namn:
  • Entresto
Läkemedel: Icatibant
Icatibant kommer att ges intravenöst med 100 µg/kg under en timme följt av 20 µg/kg/timme under varje studiedag.
Läkemedel: placebo
Placebo (vehikel) kommer att ges i samma takt som icatibant.
Läkemedel: Para-aminohipurat
Para-aminohippurat (PAH) kommer att ges i en dos på 8 mg/kg laddningsdos följt av en 12 mg/min steady-state infusion under varje studiedag.
Läkemedel: Johexol
Iohexol kommer att ges som 5 ml iohexollösning (3,235 g iohexol) intravenöst på varje studiedag.
Experimentell: icatibant, placebo, icatibant placebo
Efter en 48-timmars tvätt kommer deltagarna i denna arm att ges LCZ696 50 mg och icatibant. Efter en 96-timmars tvättperiod kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg och placebo. Deltagarna kommer sedan att genomgå upptitrering av LCZ696 under sju veckor. På den 7:e och 10:e dagen av 200 mg två gånger dagligen eller den högsta tolererade dosen av LCZ696 kommer deltagarna i denna arm att få icatibant respektive placebo.
Läkemedel: LCZ 696
Behandling med LCZ696 är avblindad i denna studie. Efter de två akuta studiedagarna kommer försökspersonerna att ges LCZ696 50 mg två gånger dagligen i två veckor. I slutet av dessa två veckor kommer försökspersonerna att rapportera till Clinical Research Center (CRC) för ett dosökningsbesök. Om deras tolerans, blodtryck, kalium och eGFR uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att ges LCZ696 100 mg två gånger dagligen i tre veckor. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta på LCZ696 50 mg bid.) Efter tre veckor kommer de att återvända till CRC för nästa eskaleringsbesök. Om de uppfyller kriterierna för eskalering kommer de att få LCZ 200 mg två gånger i tio dagar. (Om de inte uppfyller eskaleringskriterierna kommer de att fortsätta med den högsta tolererade dosen).
Andra namn:
  • Entresto
Läkemedel: Icatibant
Icatibant kommer att ges intravenöst med 100 µg/kg under en timme följt av 20 µg/kg/timme under varje studiedag.
Läkemedel: placebo
Placebo (vehikel) kommer att ges i samma takt som icatibant.
Läkemedel: Para-aminohipurat
Para-aminohippurat (PAH) kommer att ges i en dos på 8 mg/kg laddningsdos följt av en 12 mg/min steady-state infusion under varje studiedag.
Läkemedel: Johexol
Iohexol kommer att ges som 5 ml iohexollösning (3,235 g iohexol) intravenöst på varje studiedag.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
medelartärtryck
Tidsram: Åtta timmar
Genomsnittligt artärtryck (MAP) kommer att mätas före och efter administrering av LCZ696 på var och en av de fyra studiedagarna.
Åtta timmar
Utsöndring av natrium i urin
Tidsram: Total urinproduktion från läkemedelsadministrering till sex timmar efter läkemedelsadministrering
Utsöndring av natrium i urin kommer att mätas under sex timmar efter studie LCZ696 på var och en av de fyra studiedagarna.
Total urinproduktion från läkemedelsadministrering till sex timmar efter läkemedelsadministrering

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Hjärtfrekvens
Tidsram: Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Hjärtfrekvens (HR) kommer att mätas före och efter LCZ696 på var och en av de fyra studiedagarna.
Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Urinvolym
Tidsram: Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Urinvolymen kommer att mätas under sex timmar efter LCZ696 på var och en av de fyra studiedagarna.
Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Renalt plasmaflöde
Tidsram: Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Renalt plasmaflöde (RPF) kommer att beräknas från para-aminohippuratclearance före och efter LCZ696.
Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Glomerulär filtreringshastighet
Tidsram: Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kommer att beräknas från clearance av iohexol före och efter LCZ66 på var och en av de fyra studiedagarna.
Över sex timmar på var och en av fyra studiedagar
Urin albumin-till-kreatinin förhållande
Tidsram: Genom avslutad studie, i genomsnitt 49 dagar
Urin albumin-till-kreatinin ratio (UACR) kommer att beräknas före och efter LCZ696 på var och en av de fyra studiedagarna.
Genom avslutad studie, i genomsnitt 49 dagar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Vanderbilt University Medical Center

Utredare

  • Huvudutredare: Nancy J. Brown, M.D., Vanderbilt University Medical Center

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 november 2019

Primärt slutförande (Beräknad)

1 juli 2025

Avslutad studie (Beräknad)

30 oktober 2025

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

26 september 2019

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

30 september 2019

Första postat (Faktisk)

2 oktober 2019

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

5 mars 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

1 mars 2024

Senast verifierad

1 mars 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • #191228

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Hjärtsvikt

Kliniska prövningar på LCZ 696

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Burkina Faso

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera