Komórki dendrytyczne do immunoterapii pacjentów z rakiem endometrium z przerzutami (DECENDO)

Szczepienie komórkami dendrytycznymi Zapobieganie chorobom zakaźnym poprzez szczepienia jest jednym z największych osiągnięć współczesnej medycyny. Niemniej jednak nadal istnieją znaczne wyzwania związane z poprawą skuteczności istniejących szczepionek do immunizacji terapeutycznych przeciwko chorobom takim jak rak. Badacze byli jedną z pierwszych grup na świecie, które wprowadziły do ​​kliniki szczepionki na bazie komórek dendrytycznych (DC) obciążone antygenem nowotworowym1-3. Rzeczywiście zaobserwowano skuteczne odpowiedzi immunologiczne i korzystne wyniki kliniczne4-7. Do tej pory w badaniach klinicznych na całym świecie stosowano głównie konwencjonalne DC pochodzące z monocytów (moDC) generowane in vitro. W ciągu ostatnich 14 lat badacze leczyli ponad 375 pacjentów i udowodnili, że terapia DC jest wykonalna i nietoksyczna. Badacze zaobserwowali, że długotrwała specyficzna dla nowotworu odpowiedź immunologiczna, w której pośredniczą limfocyty T, jest wyraźnie powiązana ze zwiększonym przeżyciem wolnym od progresji, jak również całkowitym przeżyciem8.

Jednak moDC może nie być optymalnym źródłem DC do badań szczepień DC, ze względu na rozległe okresy hodowli i związki wymagane do uzyskania dojrzałego moDC. DC pochodzące z krwi obwodowej (plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC) i szpikowe komórki dendrytyczne (myDC)) są prawdopodobnie lepszą alternatywą, ponieważ nie wymagają długich okresów hodowli. Badacze niedawno zakończyli badanie kliniczne z udziałem pacjentów z czerniakiem w IV stadium za pomocą plazmacytoidalnego pDC. Wyniki dotyczące zarówno wyniku immunologicznego, jak i klinicznego są obiecujące. Te świeżo wyizolowane naturalne pDC wydłużyły medianę przeżycia całkowitego do 22 miesięcy w porównaniu do 7,6 miesiąca u pacjentów z czerniakiem w przeszłości, którzy otrzymali standardową chemioterapię9. U pacjentów otrzymujących szczepionki moDC badacze nie zaobserwowali tak wyraźnego wzrostu całkowitego przeżycia, co sugeruje, że szczepionki pDC mogą wywoływać nawet silniejsze odpowiedzi przeciwnowotworowe niż szczepionki moDC. Jeśli chodzi o wynik immunologiczny, transkrypcja obu genów interferonu-alfa (IFN-α) i interferonu-beta (IFN-β) była wyraźnie indukowana 4 godziny po szczepieniu i zmniejszała się 20 godzin później. Wiadomo, że sygnatura genowa IFN jest bardzo ważna dla zwalczania wirusów. Ta sygnatura wskazuje na czasową ogólnoustrojową indukcję IFN typu I. IFN typu I może również stymulować myDC i zwiększać ich zdolność do cross-prime limfocytów T CD8+, indukując w ten sposób skuteczniejsze przeciwnowotworowe odpowiedzi limfocytów T w porównaniu z DC generowanymi in vitro. Potwierdzają to badania na myszach: IFN typu I były krytyczne dla indukcji przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej10,11. U 14 pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania włączonych do naszego badania myDC badacze zaobserwowali już u 3 pacjentów wysoce funkcjonalne limfocyty T swoiste dla nowotworu we krwi obwodowej iw miejscach DTH zbieżne z regresją guza12. Dla porównania: w badaniach badaczy z DC pochodzącymi z monocytów, po szczepieniu DC obserwowano mniej bonafidowych odpowiedzi limfocytów T, co sugeruje, że myDC krwi indukuje silniejsze odpowiedzi immunologiczne w porównaniu z DC pochodzącymi z monocytów.

Podsumowując, na podstawie wszystkich tych obserwacji badacze są przekonani, że pDC i myDC wykorzystują inne i prawdopodobnie bardziej optymalne mechanizmy walki z rakiem. Ponadto, w oparciu o dane in vitro i badania przedkliniczne, które sugerują, że pDC i myDC we krwi działają synergistycznie, badacze postawili hipotezę, że połączenie myDC i pDC może indukować silniejsze przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne w porównaniu z pDC lub samym myDC lub moDC.

Immunoterapia w raku endometrium Rak endometrium jest jedynym nowotworem ginekologicznym o rosnącej zachorowalności i śmiertelności. Podczas gdy wyleczenie jest rutynowo osiągane za pomocą samej operacji lub w połączeniu z uzupełniającą radioterapią miednicy, gdy choroba jest ograniczona do macicy, pacjenci z chorobą przerzutową lub nawrotową wykazują ograniczone wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię cytotoksyczną, środki celowane lub terapię hormonalną. Niektóre liczby: w momencie rozpoznania u 67% kobiet choroba ogranicza się do macicy, a 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi 95%. Natomiast 8% pacjentów z odległymi przerzutami w momencie rozpoznania ma 5-letnie przeżycie na poziomie 17% i stoi przed perspektywą chemioterapii cytotoksycznej (głównie z taksanami, platyną i antracyklinami).

Biorąc pod uwagę niezaspokojoną potrzebę kliniczną w tej populacji pacjentów, poszukiwanie nowych podejść terapeutycznych jest uzasadnione, a uwaga skierowana jest na immunomodulację. Istniejące dowody sugerują, że rak endometrium jest wystarczająco immunogenny, aby być rozsądnym kandydatem do immunoterapii.

Szczepienie komórkami dendrytycznymi po chemioterapii Guzy wykorzystują kilka mechanizmów do tłumienia przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, w tym rekrutację komórek supresyjnych, takich jak komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC), do mikrośrodowiska guza13. Obecność MDSC w supresyjnym mikrośrodowisku guza jest skorelowana ze zmniejszoną skutecznością kilku immunoterapii, w tym szczepienia DC i ipilimumabu14,15. Dane uzyskane w laboratorium badaczy wskazują, że MDSC mogą być celem chemioterapeutyków opartych na platynie. U pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi leczonych sześcioma tygodniowymi dawkami cisplatyny, częstotliwość i zdolność hamowania MDSC były znacząco zahamowane dwa tygodnie po ostatniej dawce. Leczenie pacjentów zaszczepionych DC po sześciu cyklach chemioterapii karboplatyną może zatem mieć pozytywny wpływ na wynik kliniczny szczepienia DC.

Obciążenie antygenem komórek dendrytycznych Aby być skutecznym jako komórka prezentująca antygen, cząsteczki MHC DC muszą być obciążone ładunkiem antygenowym. Badacze wybrali dobrze zdefiniowane wspólne antygeny nowotworowe w postaci długich peptydów dwóch antygenów związanych z nowotworem, często wspólnych dla raka endometrium, surwiwiny i MUC1. Ta strategia ładowania antygenem DC umożliwia dokładne monitorowanie wynikającej z tego odporności na określone peptydy.