Dendritische cellen voor immunotherapie van patiënten met gemetastaseerde endometriumkanker (DECENDO)

Dendritische celvaccinatie Preventie van infectieziekten door immunisatie is een van de grootste verworvenheden van de moderne geneeskunde. Desalniettemin blijven er aanzienlijke uitdagingen bestaan ​​voor het verbeteren van de werkzaamheid van bestaande vaccins voor therapeutische immunisaties voor ziekten zoals kanker. De onderzoekers behoorden tot de eerste groepen wereldwijd die op tumorantigeen geladen dendritische cellen (DC) gebaseerde vaccins in de kliniek introduceerden1-3. Effectieve immuunresponsen en gunstige klinische resultaten zijn inderdaad waargenomen4-7. Tot nu toe zijn voornamelijk conventionele in vitro gegenereerde van monocyten afgeleide DC's (moDC's) gebruikt in klinische onderzoeken over de hele wereld. In de afgelopen 14 jaar hebben de onderzoekers meer dan 375 patiënten behandeld en bewezen dat DC-therapie haalbaar en niet-toxisch is. De onderzoekers merkten op dat langdurige tumorspecifieke T-cel-gemedieerde immunologische responsen duidelijk verband houden met een verhoogde progressievrije overleving en algehele overleving8.

MoDC is echter mogelijk niet de optimale bron van DC's voor DC-vaccinatiestudies, vanwege de lange kweekperiodes en verbindingen die nodig zijn om volwassen moDC te verkrijgen. Perifere bloed-afgeleide DC (plasmacytoïde dendritische cellen (pDC) en myeloïde dendritische cellen (myDC)) zijn mogelijk een beter alternatief omdat ze geen uitgebreide kweekperiodes vereisen. De onderzoekers hebben onlangs een klinische studie afgerond bij stadium IV melanoompatiënten met behulp van plasmacytoïde pDC. De resultaten op zowel immunologisch als klinisch resultaat zijn veelbelovend. Deze pas geïsoleerde natuurlijke pDC verlengde de mediane totale overleving tot 22 maanden in vergelijking met 7,6 maanden bij gematchte historische melanoompatiënten die standaardchemotherapie hadden gekregen9. Bij patiënten die moDC-vaccinaties ontvingen, zagen de onderzoekers niet zo'n duidelijke toename van de totale overleving, wat suggereert dat pDC-vaccins mogelijk nog krachtigere antitumorreacties opwekken dan moDC-vaccins. In termen van immunologisch resultaat werd transcriptie van zowel interferon-alfa (IFN-α) als interferon-bèta (IFN-β) genen 4 uur na vaccinatie duidelijk geïnduceerd en 20 uur later verminderd. Het is bekend dat een IFN-genhandtekening zeer belangrijk is voor de uitroeiing van virussen. Deze handtekening is indicatief voor een tijdelijke systemische inductie van type I IFN's. Type I IFN zou ook myDC kunnen stimuleren en hun vermogen om CD8+ T-cellen te kruisen verbeteren, waardoor efficiëntere antitumor-T-celreacties worden geïnduceerd in vergelijking met in vitro gegenereerde DC. Dit wordt ondersteund door studies bij muizen: type I IFN waren cruciaal voor de inductie van antitumor immuunresponsen10,11. Bij de 14 stadium IV-melanoompatiënten die deelnamen aan onze myDC-studie, observeerden de onderzoekers al bij 3 patiënten zeer functionele tumorspecifieke T-cellen in perifeer bloed en op DTH-plaatsen die samenvielen met tumorregressie12. Ter vergelijking: in de onderzoeken van de onderzoekers met van monocyten afgeleide DC werden minder bonafide T-celresponsen gezien na DC-vaccinatie, wat suggereert dat myDC uit bloed krachtigere immuunresponsen opwekt in vergelijking met van monocyten afgeleide DC.

Concluderend, op basis van al deze observaties zijn de onderzoekers ervan overtuigd dat pDC en myDC verschillende, en waarschijnlijk meer optimale mechanismen gebruiken om kanker te bestrijden. Bovendien veronderstellen de onderzoekers, op basis van in-vitrogegevens en preklinische studies die suggereren dat bloed-pDC en myDC synergetisch werken, dat de combinatie van myDC en pDC sterkere antitumorale immuunresponsen kan induceren in vergelijking met pDC of myDC alleen, of moDC.

Immunotherapie bij endometriumkanker Endometriumkanker is de enige gynaecologische maligniteit met een stijgende incidentie en mortaliteit. Terwijl genezing routinematig wordt bereikt met een operatie alleen of in combinatie met adjuvante bekkenradiotherapie wanneer de ziekte beperkt is tot de baarmoeder, vertonen patiënten met gemetastaseerde of recidiverende ziekte beperkte responspercentages op cytotoxische chemotherapie, gerichte middelen of hormonale therapie. Enkele cijfers: op het moment van diagnose heeft 67% van de vrouwen een ziekte die beperkt is tot de baarmoeder en een bijbehorende 5-jaarsoverleving van 95%. Daarentegen heeft de 8% van de patiënten met metastasen op afstand op het moment van diagnose een 5-jaars overlevingspercentage van 17% en het vooruitzicht van cytotoxische chemotherapie (voornamelijk met taxanen, platina en anthracyclines).

Gezien de onvervulde klinische behoefte in deze patiëntenpopulatie, is onderzoek naar nieuwe therapeutische benaderingen gerechtvaardigd en richt de aandacht zich op immunomodulatie. Bestaand bewijs suggereert dat endometriumkanker voldoende immunogeen is om een ​​redelijke kandidaat voor immunotherapie te zijn.

Dendritische celvaccinatie na chemotherapie Tumoren maken gebruik van verschillende mechanismen om antitumorimmuunresponsen te onderdrukken, waaronder het rekruteren van onderdrukkende cellen, zoals van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's), in de micro-omgeving van de tumor13. De aanwezigheid van MDSC's in de onderdrukkende micro-omgeving van tumoren is gecorreleerd met verminderde werkzaamheid van verschillende immunotherapieën, waaronder DC-vaccinatie en ipilimumab14,15. Gegevens verkregen in het laboratorium van de onderzoekers geven aan dat MDSC's kunnen worden gericht met op platina gebaseerde chemotherapeutica. Bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied die werden behandeld met zes wekelijkse doseringen cisplatine, waren zowel de frequentie als het onderdrukkende vermogen van MDSC's twee weken na de laatste dosis significant geremd. Het behandelen van de patiënten met DC-vaccinatie na zes cycli chemotherapie met carboplatine zou daarom een ​​positief effect kunnen hebben op de klinische uitkomst van DC-vaccinatie.

Antigeenbelading van dendritische cellen Om effectief te zijn als antigeenpresenterende cel, moeten de MHC-moleculen van een DC beladen zijn met antigene lading. De onderzoekers selecteerden goed gedefinieerde gemeenschappelijke tumorantigenen in de vorm van lange peptiden van twee tumor-geassocieerde antigenen die vaak worden gedeeld door endometriumkanker, survivin en MUC1. Deze strategie voor het laden van DC-antigeen maakt nauwkeurige monitoring van de daaruit voortvloeiende immuniteit tegen de gedefinieerde peptiden mogelijk.