Dendritické buňky pro imunoterapii pacientek s metastatickým karcinomem endometria (DECENDO)

Vakcinace dendritickými buňkami Prevence infekčních onemocnění prostřednictvím imunizace je jedním z největších úspěchů moderní medicíny. Nicméně stále přetrvávají značné problémy pro zlepšení účinnosti existujících vakcín pro terapeutickou imunizaci pro onemocnění, jako je rakovina. Výzkumníci byli mezi prvními skupinami na celém světě, které zavedly vakcíny na bázi dendritických buněk (DC) s nádorovým antigenem na klinice1-3. Skutečně byly pozorovány účinné imunitní odpovědi a příznivé klinické výsledky4-7. Doposud se v klinických studiích po celém světě používaly hlavně konvenční in vitro generované DC derivované z monocytů (moDC). Za posledních 14 let vyšetřovatelé ošetřili více než 375 pacientů a prokázali, že terapie DC je proveditelná a netoxická. Výzkumníci pozorovali, že dlouhotrvající nádorově specifické imunologické reakce zprostředkované T buňkami jsou jasně spojeny se zvýšeným přežitím bez progrese i celkovým přežitím8.

MoDC však nemusí být optimálním zdrojem DC pro studie vakcinace DC, kvůli rozsáhlým kultivačním obdobím a sloučeninám potřebným k získání zralých moDC. DC derivované z periferní krve (plazmacytoidní dendritické buňky (pDC) a myeloidní dendritické buňky (myDC)) jsou možná lepší alternativou, protože nevyžadují rozsáhlé kultivační období. Výzkumníci nedávno dokončili klinickou studii u pacientů s melanomem stadia IV s použitím plazmacytoidních pDC. Výsledky jak imunologického, tak klinického výsledku jsou slibné. Tyto čerstvě izolované přirozené pDC prodloužily medián celkového přežití na 22 měsíců ve srovnání se 7,6 měsíci u odpovídajících historických pacientů s melanomem, kteří dostávali standardní chemoterapii9. U pacientů, kteří dostávali očkování moDC, výzkumníci nepozorovali tak jasné zvýšení celkového přežití, což naznačuje, že vakcíny pDC mohou vyvolat ještě silnější protinádorové reakce než vakcíny moDC. Z hlediska imunologického výsledku byla transkripce genů pro interferon-alfa (IFN-α) i pro interferon-beta (IFN-β) jasně indukována 4 hodiny po vakcinaci a snížena o 20 hodin později. Je známo, že signatura genu IFN je velmi důležitá pro eradikaci virů. Tento podpis je indikativní pro dočasnou systémovou indukci IFN typu I. IFN typu I může také stimulovat myDC a zvýšit jejich schopnost křížově aktivovat CD8+ T buňky, čímž indukuje účinnější protinádorové reakce T buněk ve srovnání s in vitro generovanými DC. To podporují studie na myších: IFN typu I byly kritické pro indukci protinádorových imunitních odpovědí10,11. U 14 pacientů s melanomem stadia IV zahrnutých do naší studie myDC badatelé pozorovali již u 3 pacientů vysoce funkční nádorově specifické T-buňky v periferní krvi a v místech DTH, které se shodovaly s regresí nádoru12. Pro srovnání: ve výzkumných studiích s DC derivovanými z monocytů bylo po vakcinaci DC pozorováno méně bonafide T buněčných odpovědí, což naznačuje, že krevní myDC indukují silnější imunitní reakce ve srovnání s DC derivovanými z monocytů.

Závěrem lze říci, že na základě všech těchto pozorování jsou výzkumníci přesvědčeni, že pDC a myDC používají různé a pravděpodobně optimálnější mechanismy pro boj s rakovinou. Kromě toho, na základě údajů in vitro a preklinických studií, které naznačují, že krevní pDC a myDC působí synergicky, vědci předpokládají, že kombinace myDC a pDC může vyvolat silnější protinádorové imunitní reakce ve srovnání s pDC nebo samotným myDC nebo moDC.

Imunoterapie u karcinomu endometria Karcinom endometria je jedinou gynekologickou malignitou s rostoucí incidencí a mortalitou. Zatímco vyléčení je rutinně dosaženo samotným chirurgickým zákrokem nebo v kombinaci s adjuvantní radioterapií pánve, pokud je onemocnění omezeno na dělohu, pacientky s metastatickým nebo recidivujícím onemocněním vykazují omezenou míru odpovědi na cytotoxickou chemoterapii, cílené léky nebo hormonální terapii. Některá čísla: v době diagnózy má 67 % žen onemocnění omezené na dělohu a s tím spojené 5leté přežití 95 %. Naproti tomu 8 % pacientů se vzdálenými metastázami v době diagnózy má 5leté přežití 17 % a čelí vyhlídce na cytotoxickou chemoterapii (primárně s taxany, platinou a antracykliny).

Vzhledem k nenaplněné klinické potřebě v této populaci pacientů je opodstatněné zkoumání nových terapeutických přístupů a pozornost se obrací k imunomodulaci. Existující důkazy naznačují, že karcinom endometria je dostatečně imunogenní, aby byl vhodným kandidátem pro imunoterapii.

Vakcinace dendritickými buňkami po chemoterapii Nádory využívají několik mechanismů k potlačení protinádorových imunitních reakcí, včetně náboru supresivních buněk, jako jsou supresorové buňky odvozené od myeloidů (MDSC), do mikroprostředí nádoru13. Přítomnost MDSC v supresivním nádorovém mikroprostředí koreluje se sníženou účinností několika imunoterapií, včetně DC vakcinace a ipilimumabu14,15. Data získaná v laboratoři výzkumníků naznačují, že MDSC mohou být cílena chemoterapeutiky na bázi platiny. U pacientů s spinocelulárním karcinomem hlavy a krku léčených šesti týdenními dávkami cisplatiny byla frekvence i supresivní schopnost MDSC významně inhibována dva týdny po poslední dávce. Léčba pacientů s vakcinací proti DC po šesti cyklech chemoterapie karboplatinou by proto mohla mít pozitivní dopad na klinický výsledek očkování proti DC.

Naložení antigenu do dendritických buněk Aby byly molekuly MHC DC účinné jako buňka prezentující antigen, musí být naplněny antigenním nákladem. Výzkumníci vybrali dobře definované běžné nádorové antigeny ve formě dlouhých peptidů dvou antigenů asociovaných s nádorem, které jsou často sdíleny rakovinou endometria, survivinem a MUC1. Tato strategie zatížení DC antigenem umožňuje přesné monitorování následné imunity proti definovaným peptidům.