Dendritiske celler til immunterapi af metastatisk endometriecancerpatienter (DECENDO)

Dendritisk cellevaccination Forebyggelse af infektionssygdomme gennem immunisering er en af ​​de største resultater inden for moderne medicin. Ikke desto mindre er der stadig betydelige udfordringer for at forbedre effektiviteten af ​​eksisterende vacciner til terapeutiske immuniseringer mod sygdomme som cancer. Efterforskerne var blandt de første grupper på verdensplan, der introducerede tumorantigen-ladede dendritiske celler (DC)-baserede vacciner i klinik1-3. Effektive immunresponser og gunstige kliniske resultater er faktisk blevet observeret4-7. Hidtil er hovedsageligt konventionelle in vitro-genererede monocyt-afledte DC'er (moDC) blevet brugt i kliniske forsøg verden over. I de sidste 14 år har efterforskerne behandlet mere end 375 patienter og bevist, at DC-terapi er mulig og ikke-toksisk. Forskerne observerede, at langvarige tumorspecifikke T-celle-medierede immunologiske responser er klart forbundet med øget progressionsfri overlevelse såvel som samlet overlevelse8.

Imidlertid er moDC muligvis ikke den optimale kilde til DC'er til DC-vaccinationsundersøgelser på grund af omfattende dyrkningsperioder og forbindelser, der kræves for at opnå moden moDC. Perifere blod-afledte DC (plasmacytoid dendritiske celler (pDC) og myeloid dendritiske celler (myDC)) er muligvis et bedre alternativ, da de ikke kræver omfattende dyrkningsperioder. Efterforskerne afsluttede for nylig et klinisk forsøg med melanompatienter i fase IV, der bruger plasmacytoid pDC. Resultaterne på både immunologiske og kliniske resultater er lovende. Disse friskisolerede naturlige pDC forlængede den gennemsnitlige samlede overlevelse til 22 måneder sammenlignet med 7,6 måneder hos matchede historiske melanompatienter, som havde modtaget standardkemoterapi9. Hos patienter, der modtog moDC-vaccinationer, observerede efterforskerne ikke en så klar stigning i den samlede overlevelse, hvilket tyder på, at pDC-vacciner kan inducere endnu mere potente antitumorresponser end moDC-vacciner. Med hensyn til immunologisk resultat blev transskription af både interferon-alfa (IFN-α) og interferon-beta (IFN-β) gener klart induceret 4 timer efter vaccination og faldt 20 timer senere. En IFN-gensignatur er kendt for at være yderst vigtig for udryddelse af vira. Denne signatur er vejledende for en tidsmæssig systemisk induktion af type I IFN'er. Type I IFN kan også stimulere myDC og forbedre deres evne til at krydsprime CD8+ T-celler og derved inducere mere effektive antitumor-T-celleresponser sammenlignet med in vitro-genereret DC. Dette understøttes af undersøgelser i mus: type I IFN var kritiske for induktion af antitumorimmunresponser10,11. I de 14 trin IV melanompatienter inkluderet i vores myDC-forsøg observerede efterforskerne allerede hos 3 patienter meget funktionelle tumorspecifikke T-celler i perifert blod og i DTH-steder, der faldt sammen med tumorregression12. Til sammenligning: i efterforskernes forsøg med monocyt-afledt DC blev der set færre bonafide T-celle-responser efter DC-vaccination, hvilket tyder på, at blod myDC inducerer mere potente immunresponser sammenlignet med monocyt-afledte DC.

Som konklusion, baseret på alle disse observationer er efterforskerne overbevist om, at pDC og myDC anvender forskellige og sandsynligvis mere optimale mekanismer til at bekæmpe kræft. Baseret på in vitro-data og prækliniske undersøgelser, der tyder på, at blod-pDC og myDC virker synergistisk, antager efterforskerne, at kombinationen af ​​myDC og pDC kan inducere stærkere antitumor-immunreaktioner sammenlignet med pDC eller myDC alene eller moDC.

Immunterapi ved endometriecancer Endometriecancer er den eneste gynækologiske malignitet med stigende forekomst og dødelighed. Mens helbredelse rutinemæssigt opnås med kirurgi alene eller i kombination med adjuverende bækkenstrålebehandling, når sygdommen er begrænset til livmoderen, udviser patienter med metastatisk eller tilbagevendende sygdom begrænsede responsrater på cytotoksisk kemoterapi, målrettede midler eller hormonbehandling. Nogle tal: På diagnosetidspunktet har 67 % af kvinderne sygdom begrænset til livmoderen og en tilhørende 5-års overlevelsesrate på 95 %. I modsætning hertil har de 8 % af patienterne med fjernmetastaser på diagnosetidspunktet en 5-års overlevelsesrate på 17 % og står over for udsigten til cytotoksisk kemoterapi (primært med taxaner, platin og antracykliner).

I betragtning af det udækkede kliniske behov i denne patientpopulation er udforskning af nye terapeutiske tilgange berettiget, og opmærksomheden retter sig mod immunmodulering. Eksisterende beviser tyder på, at endometriecancer er tilstrækkelig immunogen til at være en rimelig kandidat til immunterapi.

Dendritisk cellevaccination efter kemoterapi Tumorer udnytter adskillige mekanismer til at undertrykke antitumorimmunresponser, herunder rekruttering af suppressive celler, såsom myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er), ind i tumormikromiljøet13. Tilstedeværelsen af ​​MDSC'er i det suppressive tumormikromiljø er korreleret med nedsat effektivitet af adskillige immunterapier, herunder DC-vaccination og ipilimumab14,15. Data opnået i efterforskernes laboratorium indikerer, at MDSC'er kan målrettes med platinbaserede kemoterapeutika. Hos patienter med hoved- og halspladecellekarcinom behandlet med seks ugentlige doser af cisplatin, var frekvensen såvel som den undertrykkende kapacitet af MDSC'er signifikant hæmmet to uger efter den sidste dosis. Behandling af patienter med DC-vaccination efter seks cyklusser af kemoterapi med carboplatin kan derfor have en positiv indvirkning på det kliniske resultat af DC-vaccination.

Antigenbelastning af dendritiske celler For at være effektiv som en antigenpræsenterende celle skal MHC-molekylerne i en DC være fyldt med antigenlast. Efterforskerne udvalgte veldefinerede almindelige tumorantigener i form af lange peptider af to tumorassocierede antigener, der ofte deles af endometriecancer, survivin og MUC1. Denne DC-antigen-loading-strategi muliggør nøjagtig overvågning af den efterfølgende immunitet mod de definerede peptider.