転移性子宮内膜がん患者の免疫療法のための樹状細胞 (DECENDO)

樹状細胞ワクチン接種 免疫による感染症の予防は、現代医学の最大の成果の 1 つです。 それにもかかわらず、癌などの疾患に対する治療的免疫のための既存のワクチンの有効性を改善するには、かなりの課題が残っています。 研究者らは、腫瘍抗原を負荷した樹状細胞 (DC) ベースのワクチンを臨床に導入した世界で最初のグループの 1 人でした 1-3。 効果的な免疫応答と良好な臨床転帰が実際に観察されています 4-7。 これまでのところ、主に従来の in vitro で生成された単球由来 DC (moDC) が世界中の臨床試験で使用されてきました。 過去 14 年間で、研究者は 375 人以上の患者を治療し、DC 療法が実現可能で無毒であることを証明しました。 研究者らは、長期にわたる腫瘍特異的 T 細胞性免疫応答が、無増悪生存期間および全生存期間の増加に明確に関連していることを観察しました8。

ただし、成熟した moDC を取得するために必要な培養期間と化合物が長いため、moDC は DC ワクチン接種研究のための DC の最適な供給源ではない可能性があります。 末梢血由来の DC (形質細胞様樹状細胞 (pDC) および骨髄樹状細胞 (myDC)) は、長時間の培養を必要としないため、より優れた代替手段となる可能性があります。 研究者らは最近、プラズマサイトイド pDC を使用したステージ IV の黒色腫患者での臨床試験を完了しました。 免疫学的転帰と臨床転帰の両方に関する結果は有望です。 これらの新たに分離された天然の pDC は、標準的な化学療法を受けた対応する歴史的黒色腫患者の 7.6 か月と比較して、全生存期間の中央値を 22 か月に延長しました 9。 moDCワクチン接種を受けた患者では、研究者は全生存率のそのような明確な増加を観察しませんでした。これは、pDCワクチンがmoDCワクチンよりもさらに強力な抗腫瘍反応を誘発する可能性があることを示唆しています. 免疫学的結果に関しては、インターフェロン-アルファ (IFN-α) およびインターフェロン-ベータ (IFN-β) 遺伝子の両方の転写が、ワクチン接種の 4 時間後に明らかに誘導され、20 時間後に減少しました。 IFN 遺伝子シグネチャは、ウイルスの根絶に非常に重要であることが知られています。 この署名は、I型IFNの一時的な全身誘導を示しています。 I 型 IFN はまた、myDC を刺激し、CD8+ T 細胞をクロスプライミングする能力を高め、それによって in vitro で生成された DC と比較して、より効率的な抗腫瘍 T 細胞応答を誘導する可能性があります。 これは、マウスでの研究によって裏付けられています。I 型 IFN は、抗腫瘍免疫応答の誘導に重要でした 10,11。 myDC 試験に含まれる 14 人のステージ IV メラノーマ患者で、研究者はすでに 3 人の患者で、末梢血および腫瘍退縮と一致する DTH 部位で高機能の腫瘍特異的 T 細胞を観察しました 12。 比較のために: 単球由来 DC を用いた治験責任医師の試験では、DC ワクチン接種後に真正 T 細胞応答があまり見られず、血中 myDC が単球由来 DC と比較してより強力な免疫応答を誘導することが示唆されました。

結論として、これらすべての観察に基づいて、研究者は、pDC と myDC が癌と闘うために異なる、おそらくより最適なメカニズムを採用していると確信しています。 さらに、血中 pDC と myDC が相乗的に作用することを示唆する in vitro データと前臨床研究に基づいて、研究者らは、myDC と pDC の組み合わせが、pDC または myDC 単独、または moDC と比較して、より強力な抗腫瘍免疫応答を誘導する可能性があるという仮説を立てています。

子宮内膜がんにおける免疫療法 子宮内膜がんは、発生率と死亡率が上昇している唯一の婦人科悪性腫瘍です。 疾患が子宮に限局している場合は、通常、手術単独で、または補助骨盤放射線療法と組み合わせて治癒が達成されますが、転移性または再発性疾患の患者は、細胞傷害性化学療法、標的薬剤、またはホルモン療法に対する反応率が限られています。 いくつかの数字: 診断の時点で、女性の 67% が子宮に限定された疾患を持っており、関連する 5 年生存率は 95% です。 対照的に、診断時に遠隔転移を有する患者の 8% の 5 年生存率は 17% であり、細胞傷害性化学療法 (主にタキサン、プラチナ、およびアントラサイクリンによる) の可能性に直面しています。

この患者集団における未充足の臨床的ニーズを考えると、新しい治療アプローチの探索が必要であり、注目は免疫調節に向けられています。 既存の証拠は、子宮内膜がんが免疫療法の合理的な候補となるのに十分な免疫原性を有することを示唆しています。

化学療法後の樹状細胞ワクチン接種 腫瘍は、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) などの抑制細胞の腫瘍微小環境への動員を含む、抗腫瘍免疫応答を抑制するいくつかのメカニズムを利用します 13。 抑制性腫瘍微小環境における MDSC の存在は、DC ワクチン接種やイピリムマブを含むいくつかの免疫療法の有効性の低下と相関しています 14,15。 治験責任医師の研究室で得られたデータは、MDSC がプラチナベースの化学療法剤で標的にされる可能性があることを示しています。 シスプラチンを週 6 回投与された頭頸部扁平上皮癌患者では、MDSC の頻度と抑制能力が最終投与の 2 週間後に有意に抑制されました。 したがって、カルボプラチンによる6サイクルの化学療法後に患者をDCワクチン接種で治療すると、DCワクチン接種の臨床結果にプラスの影響を与える可能性があります。

樹状細胞の抗原ローディング 抗原提示細胞として有効であるためには、DC の MHC 分子に抗原性カーゴをローディングする必要があります。 研究者らは、子宮内膜癌で頻繁に共有される 2 つの腫瘍関連抗原であるサバイビンと MUC1 の長いペプチドの形で、明確に定義された一般的な腫瘍抗原を選択しました。 この DC 抗原負荷戦略により、定義されたペプチドに対するその後の免疫を正確に監視できます。