Cellule dendritiche per l'immunoterapia dei pazienti con carcinoma endometriale metastatico (DECENDO)

Vaccinazione delle cellule dendritiche La prevenzione delle malattie infettive attraverso l'immunizzazione è una delle più grandi conquiste della medicina moderna. Tuttavia, rimangono notevoli sfide per migliorare l'efficacia dei vaccini esistenti per le vaccinazioni terapeutiche per malattie come il cancro. I ricercatori sono stati tra i primi gruppi al mondo a introdurre nella clinica vaccini a base di cellule dendritiche (DC) caricati con antigeni tumorali1-3. Sono state infatti osservate risposte immunitarie efficaci ed esiti clinici favorevoli4-7. Finora, DC derivate da monociti (moDC) generate principalmente in vitro sono state utilizzate negli studi clinici in tutto il mondo. Negli ultimi 14 anni i ricercatori hanno trattato più di 375 pazienti e hanno dimostrato che la terapia DC è fattibile e non tossica. I ricercatori hanno osservato che le risposte immunologiche mediate da cellule T tumorali specifiche di lunga durata sono chiaramente collegate all'aumento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale8.

Tuttavia, il moDC potrebbe non essere la fonte ottimale di DC per gli studi di vaccinazione DC, a causa dei lunghi periodi di coltura e dei composti necessari per ottenere il moDC maturo. Le DC derivate dal sangue periferico (cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) e cellule dendritiche mieloidi (myDC)) sono forse un'alternativa migliore poiché non richiedono lunghi periodi di coltura. I ricercatori hanno recentemente completato uno studio clinico su pazienti con melanoma in stadio IV utilizzando pDC plasmacitoide. I risultati sia sull'esito immunologico che sull'esito clinico sono promettenti. Questi pDC naturali appena isolati hanno prolungato la sopravvivenza globale mediana a 22 mesi rispetto ai 7,6 mesi nei pazienti con melanoma storico abbinati che avevano ricevuto chemioterapia standard9. Nei pazienti che hanno ricevuto vaccinazioni moDC, i ricercatori non hanno osservato un aumento così evidente della sopravvivenza globale, suggerendo che i vaccini pDC possono indurre risposte antitumorali ancora più potenti rispetto ai vaccini moDC. In termini di risultati immunologici, la trascrizione di entrambi i geni dell'interferone-alfa (IFN-α) e dell'interferone-beta (IFN-β) è stata chiaramente indotta 4 ore dopo la vaccinazione ed è diminuita 20 ore dopo. È noto che una firma del gene IFN è molto importante per l'eradicazione dei virus. Questa firma è indicativa di un'induzione sistemica temporale di IFN di tipo I. L'IFN di tipo I potrebbe anche stimolare le mie DC e migliorare la loro capacità di innescare le cellule T CD8 +, inducendo così risposte delle cellule T antitumorali più efficienti rispetto alle DC generate in vitro. Ciò è supportato da studi sui topi: l'IFN di tipo I era fondamentale per l'induzione di risposte immunitarie antitumorali10,11. Nei 14 pazienti con melanoma in stadio IV inclusi nel nostro studio myDC, i ricercatori hanno già osservato in 3 pazienti cellule T tumore-specifiche altamente funzionali nel sangue periferico e nei siti DTH che coincidono con la regressione del tumore12. Per confronto: negli studi dei ricercatori con DC derivate da monociti, sono state osservate meno risposte di cellule T in buona fede dopo la vaccinazione DC, suggerendo che le myDC ematiche inducono risposte immunitarie più potenti rispetto alle DC derivate da monociti.

In conclusione, sulla base di tutte queste osservazioni, i ricercatori sono convinti che pDC e myDC utilizzino meccanismi diversi e probabilmente più ottimali per combattere il cancro. Inoltre, sulla base di dati in vitro e studi preclinici che suggeriscono che il sangue pDC e myDC agiscono in sinergia, i ricercatori ipotizzano che la combinazione di myDC e pDC possa indurre risposte immunitarie antitumorali più forti rispetto a pDC o myDC da sole, o moDC.

Immunoterapia nel cancro dell'endometrio Il cancro dell'endometrio è l'unica neoplasia ginecologica con un'incidenza e una mortalità in aumento. Mentre la cura si ottiene di routine con la chirurgia da sola o in combinazione con la radioterapia pelvica adiuvante quando la malattia è confinata all'utero, i pazienti con malattia metastatica o ricorrente mostrano tassi di risposta limitati alla chemioterapia citotossica, agli agenti mirati o alla terapia ormonale. Qualche dato: al momento della diagnosi, il 67% delle donne ha una malattia confinata all'utero e un tasso di sopravvivenza a 5 anni associato del 95%. Al contrario, l'8% dei pazienti con metastasi a distanza al momento della diagnosi ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 17% e affronta la prospettiva della chemioterapia citotossica (principalmente con taxani, platino e antracicline).

Data l'esigenza clinica insoddisfatta in questa popolazione di pazienti, è giustificata l'esplorazione di nuovi approcci terapeutici e l'attenzione si sta rivolgendo all'immunomodulazione. Le prove esistenti suggeriscono che il cancro dell'endometrio è sufficientemente immunogenico per essere un candidato ragionevole per l'immunoterapia.

Vaccinazione delle cellule dendritiche dopo la chemioterapia I tumori sfruttano diversi meccanismi per sopprimere le risposte immunitarie antitumorali, incluso il reclutamento di cellule soppressive, come le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), nel microambiente tumorale13. La presenza di MDSC nel microambiente tumorale soppressivo è correlata alla ridotta efficacia di diverse immunoterapie, tra cui la vaccinazione DC e ipilimumab14,15. I dati ottenuti nel laboratorio dei ricercatori indicano che le MDSC possono essere prese di mira con chemioterapici a base di platino. Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo trattati con sei dosaggi settimanali di cisplatino, la frequenza e la capacità soppressiva delle MDSC erano significativamente inibite due settimane dopo l'ultima dose. Trattare i pazienti con vaccinazione DC dopo sei cicli di chemioterapia con carboplatino potrebbe quindi avere un impatto positivo sull'esito clinico della vaccinazione DC.

Carico antigenico delle cellule dendritiche Per essere efficaci come cellule presentanti l'antigene, le molecole MHC di una DC devono essere caricate con carico antigenico. I ricercatori hanno selezionato antigeni tumorali comuni ben definiti sotto forma di lunghi peptidi di due antigeni associati al tumore spesso condivisi da carcinoma endometriale, survivina e MUC1. Questa strategia di caricamento dell'antigene DC consente un monitoraggio accurato della conseguente immunità contro i peptidi definiti.