Dendriittisolut metastasoituneen kohdun limakalvon syöpäpotilaiden immunoterapiaa varten (DECENDO)

Dendriittisolurokotus Tartuntatautien ehkäisy immunisoinnilla on yksi modernin lääketieteen suurimmista saavutuksista. Siitä huolimatta, olemassa olevien rokotteiden tehokkuuden parantamiseksi sairauksien, kuten syövän, terapeuttisessa immunisaatiossa on edelleen merkittäviä haasteita. Tutkijat olivat ensimmäisten ryhmien joukossa maailmanlaajuisesti, jotka esittelivät kasvainantigeeniin ladattuja dendriittisoluihin (DC) perustuvia rokotteita klinikalla1-3. Tehokkaita immuunivasteita ja suotuisia kliinisiä tuloksia on todellakin havaittu 4-7. Toistaiseksi pääasiassa tavanomaisia ​​in vitro -tuotettuja monosyyteistä johdettuja DC:itä (moDC) on käytetty kliinisissä kokeissa maailmanlaajuisesti. Viimeisen 14 vuoden aikana tutkijat ovat hoitaneet yli 375 potilasta ja osoittaneet, että DC-hoito on mahdollista ja myrkytöntä. Tutkijat havaitsivat, että pitkäkestoiset kasvainspesifiset T-soluvälitteiset immunologiset vasteet liittyvät selvästi lisääntyneeseen etenemisvapaaan eloonjäämiseen sekä kokonaiseloonjäämiseen8.

MoDC ei kuitenkaan välttämättä ole optimaalinen DC-lähde DC-rokotustutkimuksiin pitkien viljelyjaksojen ja kypsän moDC:n saamiseksi vaadittavien yhdisteiden vuoksi. Perifeerisestä verestä peräisin olevat DC:t (plasmasytoidiset dendriittisolut (pDC) ja myeloidiset dendriittisolut (myDC)) ovat mahdollisesti parempi vaihtoehto, koska ne eivät vaadi pitkiä viljelyjaksoja. Tutkijat saivat äskettäin päätökseen kliinisen tutkimuksen vaiheen IV melanoomapotilailla, jotka käyttivät plasmasytoidista pDC:tä. Tulokset sekä immunologisista että kliinisistä tuloksista ovat lupaavia. Nämä vasta eristetyt luonnolliset pDC:t pidensivät keskimääräistä eloonjäämisaikaa 22 kuukauteen verrattuna 7,6 kuukauteen vastaavilla historiallisilla melanoomapotilailla, jotka olivat saaneet tavanomaista kemoterapiaa9. MoDC-rokotteita saavilla potilailla tutkijat eivät havainneet niin selvää lisäystä kokonaiseloonjäämisessä, mikä viittaa siihen, että pDC-rokotteet voivat aiheuttaa jopa tehokkaampia kasvainten vastaisia ​​vasteita kuin moDC-rokotteet. Immunologisen tuloksen kannalta sekä interferoni-alfa (IFN-α) että interferoni-beeta (IFN-β) geenien transkriptio indusoitui selvästi 4 tuntia rokotuksen jälkeen ja väheni 20 tuntia myöhemmin. IFN-geenin allekirjoituksen tiedetään olevan erittäin tärkeä virusten hävittämisessä. Tämä allekirjoitus viittaa tyypin I IFN:ien ajalliseen systeemiseen induktioon. Tyypin I IFN saattaa myös stimuloida myDC:tä ja parantaa niiden kykyä ristiin pohjustaa CD8+ T-soluja, mikä indusoi tehokkaampia kasvaimen vastaisia ​​T-soluvasteita verrattuna in vitro -tuotettuihin DC-soluihin. Tätä tukevat hiirillä tehdyt tutkimukset: tyypin I IFN:t olivat kriittisiä kasvainten vastaisten immuunivasteiden induktiossa10,11. MyDC-tutkimukseemme kuuluneissa 14 vaiheen IV melanoomapotilaassa tutkijat havaitsivat jo 3 potilaalla erittäin toimivia kasvainspesifisiä T-soluja perifeerisessä veressä ja DTH-kohdissa, jotka osuivat samaan aikaan kasvaimen regression kanssa12. Vertailun vuoksi: tutkijoiden kokeissa monosyyteistä johdetulla DC:llä havaittiin vähemmän bonafidi-T-soluvasteita DC-rokotteen jälkeen, mikä viittaa siihen, että veren myDC indusoi tehokkaampia immuunivasteita kuin monosyyteistä peräisin oleva DC.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikkien näiden havaintojen perusteella tutkijat ovat vakuuttuneita siitä, että pDC ja myDC käyttävät erilaisia ​​ja luultavasti optimaalisempia mekanismeja syövän torjumiseksi. Lisäksi, perustuen in vitro -tietoihin ja prekliinisiin tutkimuksiin, jotka viittaavat siihen, että veren pDC ja myDC toimivat synergistisesti, tutkijat olettavat, että myDC:n ja pDC:n yhdistelmä voi indusoida voimakkaampia kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita verrattuna pDC:hen tai myDC:hen yksin tai moDC:hen.

Kohdun limakalvosyövän immunoterapia Endometriumsyöpä on ainoa gynekologinen pahanlaatuinen syöpä, jonka ilmaantuvuus ja kuolleisuus kasvavat. Vaikka parantuminen saavutetaan rutiininomaisesti leikkauksella yksin tai yhdessä lantion adjuvanttisädehoidon kanssa, kun sairaus rajoittuu kohtuun, potilailla, joilla on metastaattinen tai uusiutuva sairaus, on rajallinen vaste sytotoksiseen kemoterapiaan, kohdennettuihin aineisiin tai hormonihoitoon. Joitakin lukuja: diagnoosihetkellä 67 prosentilla naisista on kohtuun rajoittuva sairaus ja siihen liittyvä viiden vuoden eloonjäämisaste oli 95 prosenttia. Sitä vastoin niillä 8 prosentilla potilaista, joilla oli kaukaisia ​​etäpesäkkeitä diagnoosin ajankohtana, viiden vuoden eloonjäämisaste on 17 prosenttia, ja heillä on mahdollisuus saada sytotoksinen kemoterapia (pääasiassa taksaaneilla, platinalla ja antrasykliineillä).

Kun otetaan huomioon tämän potilaspopulaation tyydyttämätön kliininen tarve, uusien terapeuttisten lähestymistapojen tutkiminen on perusteltua, ja huomio on siirtymässä immunomodulaatioon. Olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että kohdun limakalvosyöpä on riittävän immunogeeninen ollakseen järkevä ehdokas immunoterapialle.

Dendriittisolurokotus kemoterapian jälkeen Kasvaimet hyödyntävät useita mekanismeja tuumorin vastaisten immuunivasteiden tukahduttamiseen, mukaan lukien suppressiivisten solujen, kuten myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) värvääminen kasvaimen mikroympäristöön13. MDSC:iden esiintyminen suppressiivisessa kasvainmikroympäristössä korreloi useiden immunoterapioiden, mukaan lukien DC-rokotteen ja ipilimumabi14,15, heikentyneen tehon kanssa. Tutkijalaboratoriossa saadut tiedot osoittavat, että MDSC:t voidaan kohdistaa platinapohjaisilla kemoterapeuttisilla lääkkeillä. Pään ja kaulan levyepiteelisyöpäpotilailla, joita hoidettiin kuudella viikoittaisella sisplatiiniannoksella, MDSC:iden esiintymistiheys ja estokyky estyivät merkittävästi kaksi viikkoa viimeisen annoksen jälkeen. Potilaiden hoitaminen DC-rokotteella kuuden karboplatiinin kemoterapiasyklin jälkeen saattaa siten vaikuttaa positiivisesti DC-rokotteen kliiniseen lopputulokseen.

Dendriittisolujen antigeenikuormaus Jotta DC:n MHC-molekyylit olisivat tehokkaita antigeeniä esittelevänä soluna, ne on ladattava antigeenisellä lastilla. Tutkijat valitsivat hyvin määritellyt yhteiset kasvainantigeenit pitkien peptidien muodossa kahdesta kasvaimeen liittyvästä antigeenistä, joita usein jakavat kohdun limakalvosyövän, surviviinin ja MUC1:n. Tämä DC-antigeenin latausstrategia mahdollistaa seuranneen immuniteetin tarkan seurannan määriteltyjä peptidejä vastaan.