Células dendríticas para imunoterapia de pacientes com câncer de endométrio metastático (DECENDO)

Vacinação com células dendríticas A prevenção de doenças infecciosas por meio da imunização é uma das maiores conquistas da medicina moderna. No entanto, desafios consideráveis ​​permanecem para melhorar a eficácia das vacinas existentes para imunizações terapêuticas para doenças como o câncer. Os pesquisadores estavam entre os primeiros grupos em todo o mundo que introduziram vacinas baseadas em células dendríticas (DC) carregadas com antígeno tumoral na clínica1-3. Respostas imunes efetivas e desfechos clínicos favoráveis ​​têm sido observados4-7. Até agora, principalmente DCs derivadas de monócitos (moDC) geradas in vitro convencionais foram usadas em ensaios clínicos em todo o mundo. Nos últimos 14 anos, os investigadores trataram mais de 375 pacientes e provaram que a terapia DC é viável e não tóxica. Os investigadores observaram que as respostas imunológicas mediadas por células T específicas do tumor de longa duração estão claramente ligadas ao aumento da sobrevida livre de progressão, bem como da sobrevida global8.

No entanto, moDC pode não ser a fonte ideal de DCs para estudos de vacinação de DC, devido a extensos períodos de cultura e compostos necessários para obter moDC maduros. As DC derivadas do sangue periférico (células dendríticas plasmocitóides (pDC) e células dendríticas mielóides (myDC)) são possivelmente uma alternativa melhor, uma vez que não requerem longos períodos de cultura. Os pesquisadores concluíram recentemente um ensaio clínico em pacientes com melanoma em estágio IV usando pDC plasmocitóide. Os resultados tanto imunológicos quanto clínicos são promissores. Essas pDC naturais isoladas recentemente prolongaram a sobrevida global média para 22 meses, em comparação com 7,6 meses em pacientes com melanoma histórico pareados que receberam quimioterapia padrão9. Em pacientes que receberam vacinas moDC, os investigadores não observaram um aumento tão claro na sobrevida geral, sugerindo que as vacinas pDC podem induzir respostas antitumorais ainda mais potentes do que as vacinas moDC. Em termos de resultado imunológico, a transcrição dos genes do interferon-alfa (IFN-α) e do interferon-beta (IFN-β) foi claramente induzida 4 horas após a vacinação e diminuiu 20 horas depois. Uma assinatura do gene IFN é conhecida por ser altamente importante para a erradicação de vírus. Esta assinatura é indicativa de uma indução sistêmica temporal de IFNs tipo I. O IFN tipo I também pode estimular myDC e aumentar sua capacidade de iniciar células T CD8+ cruzadas, induzindo assim respostas de células T antitumorais mais eficientes quando comparadas com DC geradas in vitro. Isso é corroborado por estudos em camundongos: os IFN tipo I foram críticos para a indução de respostas imunes antitumorais10,11. Nos 14 pacientes com melanoma em estágio IV incluídos em nosso estudo myDC, os investigadores já observaram em 3 pacientes células T específicas de tumor altamente funcionais no sangue periférico e em locais de DTH coincidindo com a regressão do tumor12. Para comparação: nos ensaios dos investigadores com DC derivadas de monócitos, foram observadas menos respostas genuínas de células T após a vacinação com DC, sugerindo que as myDC sanguíneas induzem respostas imunes mais potentes em comparação com as DC derivadas de monócitos.

Em conclusão, com base em todas essas observações, os investigadores estão convencidos de que pDC e myDC empregam mecanismos diferentes e provavelmente mais otimizados para combater o câncer. Além disso, com base em dados in vitro e estudos pré-clínicos que sugerem que o sangue pDC e myDC agem sinergicamente, os investigadores levantam a hipótese de que a combinação de myDC e pDC pode induzir respostas imunes antitumorais mais fortes em comparação com pDC ou myDC sozinho, ou moDC.

Imunoterapia no câncer de endométrio O câncer de endométrio é a única neoplasia maligna ginecológica com incidência e mortalidade crescentes. Embora a cura seja rotineiramente alcançada com cirurgia isolada ou em combinação com radioterapia pélvica adjuvante quando a doença está confinada ao útero, pacientes com doença metastática ou recorrente exibem taxas de resposta limitadas à quimioterapia citotóxica, agentes direcionados ou terapia hormonal. Alguns números: no momento do diagnóstico, 67% das mulheres têm doença confinada ao útero e uma taxa de sobrevida de 5 anos associada de 95%. Em contraste, os 8% dos pacientes com metástases distantes no momento do diagnóstico têm uma taxa de sobrevida em 5 anos de 17% e enfrentam a perspectiva de quimioterapia citotóxica (principalmente com taxanos, platina e antraciclinas).

Dada a necessidade clínica não atendida nesta população de pacientes, justifica-se a exploração de novas abordagens terapêuticas e a atenção está voltada para a imunomodulação. As evidências existentes sugerem que o câncer de endométrio é suficientemente imunogênico para ser um candidato razoável à imunoterapia.

Vacinação de células dendríticas após quimioterapia Os tumores exploram vários mecanismos para suprimir as respostas imunes antitumorais, incluindo o recrutamento de células supressoras, como as células supressoras derivadas de mielóide (MDSCs), no microambiente tumoral13. A presença de MDSCs no microambiente tumoral supressor está correlacionada com a diminuição da eficácia de várias imunoterapias, incluindo vacinação DC e ipilimumab14,15. Os dados obtidos no laboratório dos investigadores indicam que as MDSCs podem ser alvo de quimioterápicos à base de platina. Em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço tratados com seis doses semanais de cisplatina, a frequência, bem como a capacidade supressiva de MDSCs foram significativamente inibidas duas semanas após a última dose. Tratar os pacientes com vacinação DC após seis ciclos de quimioterapia com carboplatina pode, portanto, ter um impacto positivo no resultado clínico da vacinação DC.

Carregamento de antígeno de células dendríticas Para ser eficaz como uma célula apresentadora de antígeno, as moléculas MHC de uma DC devem ser carregadas com carga antigênica. Os investigadores selecionaram antígenos tumorais comuns bem definidos na forma de peptídeos longos de dois antígenos associados a tumores frequentemente compartilhados por câncer de endométrio, survivina e MUC1. Esta estratégia de carregamento de antígeno DC permite o monitoramento preciso da imunidade resultante contra os peptídeos definidos.