Дендритные клетки для иммунотерапии пациентов с метастатическим раком эндометрия (DECENDO)

Вакцинация дендритными клетками Профилактика инфекционных заболеваний с помощью иммунизации является одним из величайших достижений современной медицины. Тем не менее, остаются значительные проблемы для повышения эффективности существующих вакцин для терапевтической иммунизации против таких заболеваний, как рак. Исследователи были одной из первых групп в мире, которые внедрили вакцины на основе дендритных клеток (ДК), нагруженные опухолевым антигеном, в клинику1-3. Действительно наблюдались эффективные иммунные реакции и благоприятные клинические исходы4-7. До сих пор в клинических испытаниях по всему миру использовались, в основном, обычные ДК моноцитного происхождения (МОДК), полученные in vitro. За последние 14 лет исследователи пролечили более 375 пациентов и доказали, что терапия ДК возможна и нетоксична. Исследователи отметили, что длительные опухолеспецифические иммунологические реакции, опосредованные Т-клетками, четко связаны с увеличением выживаемости без прогрессирования, а также с общей выживаемостью8.

Тем не менее, moDC не может быть оптимальным источником ДК для исследований вакцинации ДК из-за длительных периодов культивирования и наличия соединений, необходимых для получения зрелых моДК. Полученные из периферической крови ДК (плазмацитоидные дендритные клетки (пДК) и миелоидные дендритные клетки (миДК)) являются, возможно, лучшей альтернативой, поскольку они не требуют длительных периодов культивирования. Исследователи недавно завершили клиническое испытание на пациентах с меланомой стадии IV с использованием плазмацитоидного pDC. Результаты как по иммунологическому, так и по клиническому исходу являются многообещающими. Эти свежевыделенные природные pDC продлили медиану общей выживаемости до 22 месяцев по сравнению с 7,6 месяца у сопоставимых пациентов с меланомой в анамнезе, которые получали стандартную химиотерапию9. У пациентов, получавших вакцины moDC, исследователи не наблюдали такого явного увеличения общей выживаемости, что позволяет предположить, что pDC-вакцины могут индуцировать даже более сильные противоопухолевые ответы, чем moDC-вакцины. С точки зрения иммунологического результата транскрипция генов интерферона-альфа (IFN-α) и интерферона-бета (IFN-β) явно индуцировалась через 4 часа после вакцинации и снижалась через 20 часов. Известно, что сигнатура гена IFN очень важна для уничтожения вирусов. Эта сигнатура указывает на временную системную индукцию IFN I типа. IFN типа I может также стимулировать myDC и повышать их способность перекрестно примировать CD8+ T-клетки, тем самым индуцируя более эффективные противоопухолевые T-клеточные ответы по сравнению с DC, генерируемыми in vitro. Это подтверждается исследованиями на мышах: IFN типа I был критическим для индукции противоопухолевого иммунного ответа10,11. Из 14 пациентов с меланомой стадии IV, включенных в наше исследование myDC, исследователи уже наблюдали у 3 пациентов высокофункциональные опухолеспецифические Т-клетки в периферической крови и в участках ГЗТ, совпадающие с регрессией опухоли12. Для сравнения: в исследованиях, проведенных исследователями с ДК, полученными из моноцитов, после вакцинации ДК наблюдались меньшие добросовестные Т-клеточные ответы, что позволяет предположить, что myDC в крови вызывают более сильные иммунные ответы по сравнению с ДК, происходящими из моноцитов.

В заключение, на основании всех этих наблюдений исследователи убеждены, что pDC и myDC используют разные и, вероятно, более оптимальные механизмы борьбы с раком. Кроме того, основываясь на данных in vitro и доклинических исследованиях, которые предполагают, что pDC и myDC в крови действуют синергетически, исследователи предполагают, что комбинация myDC и pDC может индуцировать более сильный противоопухолевый иммунный ответ по сравнению с pDC или myDC по отдельности, или moDC.

Иммунотерапия при раке эндометрия Рак эндометрия является единственным гинекологическим злокачественным новообразованием с растущей заболеваемостью и смертностью. В то время как излечение обычно достигается только хирургическим вмешательством или в сочетании с адъювантной лучевой терапией таза, когда заболевание ограничено маткой, пациенты с метастатическим или рецидивирующим заболеванием демонстрируют ограниченную частоту ответа на цитотоксическую химиотерапию, таргетные агенты или гормональную терапию. Некоторые цифры: на момент постановки диагноза у 67% женщин заболевание ограничивается маткой, а связанная с этим 5-летняя выживаемость составляет 95%. Напротив, 8% пациентов с отдаленными метастазами на момент постановки диагноза имеют 5-летнюю выживаемость 17% и сталкиваются с перспективой цитотоксической химиотерапии (в первую очередь таксанами, препаратами платины и антрациклинами).

Учитывая неудовлетворенные клинические потребности в этой популяции пациентов, оправдано исследование новых терапевтических подходов, и внимание обращается на иммуномодуляцию. Существующие данные свидетельствуют о том, что рак эндометрия достаточно иммуногенен, чтобы быть разумным кандидатом на иммунотерапию.

Вакцинация дендритных клеток после химиотерапии Опухоли используют несколько механизмов для подавления противоопухолевого иммунного ответа, включая рекрутирование супрессорных клеток, таких как супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), в микроокружение опухоли13. Присутствие MDSC в микроокружении супрессивной опухоли коррелирует со снижением эффективности некоторых видов иммунотерапии, включая ДК-вакцинацию и ипилимумаб14,15. Данные, полученные в исследовательской лаборатории, указывают на то, что MDSC могут быть нацелены на химиотерапевтические препараты на основе платины. У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, получавших 6 недельных доз цисплатина, частота, а также супрессорная способность MDSC были значительно подавлены через две недели после последней дозы. Таким образом, лечение пациентов ДК-вакцинацией после шести циклов химиотерапии карбоплатином может оказать положительное влияние на клинический результат ДК-вакцинации.

Загрузка антигеном дендритных клеток Чтобы быть эффективной в качестве антигенпрезентирующей клетки, молекулы MHC DC должны быть загружены антигенным грузом. Исследователи выбрали четко определенные общие опухолевые антигены в виде длинных пептидов двух опухолеассоциированных антигенов, часто общих для рака эндометрия, сурвивина и MUC1. Эта стратегия загрузки антигена DC позволяет точно контролировать возникающий иммунитет против определенных пептидов.