Cellules dendritiques pour l'immunothérapie des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre métastatique (DECENDO)

Vaccination par cellules dendritiques La prévention des maladies infectieuses par la vaccination est l'une des plus grandes réalisations de la médecine moderne. Néanmoins, des défis considérables subsistent pour améliorer l'efficacité des vaccins existants pour les immunisations thérapeutiques contre des maladies telles que le cancer. Les chercheurs ont été parmi les premiers groupes au monde à introduire en clinique des vaccins à base de cellules dendritiques chargées d'antigène tumoral1-3. Des réponses immunitaires efficaces et des résultats cliniques favorables ont en effet été observés4-7. Jusqu'à présent, principalement des CD dérivées de monocytes (moDC) conventionnels générés in vitro ont été utilisés dans des essais cliniques dans le monde entier. Au cours des 14 dernières années, les chercheurs ont traité plus de 375 patients et prouvé que la thérapie DC est faisable et non toxique. Les chercheurs ont observé que les réponses immunologiques médiées par les lymphocytes T spécifiques à la tumeur de longue durée sont clairement liées à une augmentation de la survie sans progression ainsi qu'à la survie globale8.

Cependant, le moDC peut ne pas être la source optimale de DC pour les études de vaccination DC, en raison des longues périodes de culture et des composés nécessaires pour obtenir le moDC mature. Les DC dérivées du sang périphérique (cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et cellules dendritiques myéloïdes (myDC)) sont peut-être une meilleure alternative car elles ne nécessitent pas de longues périodes de culture. Les chercheurs ont récemment terminé un essai clinique chez des patients atteints de mélanome de stade IV en utilisant des pDC plasmacytoïdes. Les résultats sur les résultats immunologiques ainsi que sur les résultats cliniques sont prometteurs. Ces pDC naturelles fraîchement isolées ont prolongé la survie globale médiane à 22 mois par rapport à 7,6 mois chez les patients atteints de mélanome historique appariés qui avaient reçu une chimiothérapie standard9. Chez les patients recevant des vaccins moDC, les chercheurs n'ont pas observé une augmentation aussi nette de la survie globale, ce qui suggère que les vaccins pDC peuvent induire des réponses antitumorales encore plus puissantes que les vaccins moDC. En termes de résultat immunologique, la transcription des gènes de l'interféron-alpha (IFN-α) et de l'interféron-bêta (IFN-β) a été clairement induite 4 heures après la vaccination et a diminué 20 heures plus tard. Une signature génétique IFN est connue pour être très importante pour l'éradication des virus. Cette signature est indicative d'une induction systémique temporelle des IFN de type I. L'IFN de type I pourrait également stimuler myDC et améliorer leur capacité à amorcer de manière croisée les lymphocytes T CD8+, induisant ainsi des réponses anti-tumorales des lymphocytes T plus efficaces par rapport aux DC générées in vitro. Ceci est étayé par des études chez la souris : les IFN de type I étaient essentiels pour l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales10,11. Chez les 14 patients atteints de mélanome de stade IV inclus dans notre essai myDC, les chercheurs ont déjà observé chez 3 patients des lymphocytes T spécifiques de la tumeur hautement fonctionnels dans le sang périphérique et dans les sites DTH coïncidant avec la régression tumorale12. À titre de comparaison : dans les essais des investigateurs avec des DC dérivées de monocytes, moins de réponses des lymphocytes T authentiques ont été observées après la vaccination contre les DC, ce qui suggère que les myDC sanguines induisent des réponses immunitaires plus puissantes que les DC dérivées de monocytes.

En conclusion, sur la base de toutes ces observations, les chercheurs sont convaincus que pDC et myDC emploient des mécanismes différents et probablement plus optimaux pour lutter contre le cancer. De plus, sur la base de données in vitro et d'études précliniques qui suggèrent que les pDC et myDC sanguins agissent en synergie, les chercheurs émettent l'hypothèse que la combinaison de myDC et pDC peut induire des réponses immunitaires antitumorales plus fortes par rapport à pDC ou myDC seul, ou moDC.

Immunothérapie dans le cancer de l'endomètre Le cancer de l'endomètre est la seule tumeur maligne gynécologique dont l'incidence et la mortalité augmentent. Bien que la guérison soit systématiquement obtenue par chirurgie seule ou en association avec une radiothérapie pelvienne adjuvante lorsque la maladie est confinée à l'utérus, les patientes atteintes d'une maladie métastatique ou récurrente présentent des taux de réponse limités à la chimiothérapie cytotoxique, aux agents ciblés ou à l'hormonothérapie. Quelques chiffres : au moment du diagnostic, 67% des femmes ont une maladie confinée à l'utérus et un taux de survie à 5 ans associé de 95%. En revanche, les 8 % de patients présentant des métastases à distance au moment du diagnostic ont un taux de survie à 5 ans de 17 % et font face à la perspective d'une chimiothérapie cytotoxique (principalement avec des taxanes, du platine et des anthracyclines).

Compte tenu du besoin clinique non satisfait dans cette population de patients, l'exploration de nouvelles approches thérapeutiques est justifiée et l'attention se tourne vers l'immunomodulation. Les preuves existantes suggèrent que le cancer de l'endomètre est suffisamment immunogène pour être un candidat raisonnable pour l'immunothérapie.

Vaccination des cellules dendritiques après la chimiothérapie Les tumeurs exploitent plusieurs mécanismes pour supprimer les réponses immunitaires anti-tumorales, y compris le recrutement de cellules suppressives, telles que les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), dans le microenvironnement tumoral13. La présence de MDSC dans le microenvironnement tumoral suppressif est corrélée à une diminution de l'efficacité de plusieurs immunothérapies, notamment la vaccination contre les DC et l'ipilimumab14,15. Les données obtenues dans le laboratoire des chercheurs indiquent que les MDSC peuvent être ciblées avec des chimiothérapies à base de platine. Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou traités avec six doses hebdomadaires de cisplatine, la fréquence ainsi que la capacité de suppression des MDSC ont été significativement inhibées deux semaines après la dernière dose. Traiter les patients avec la vaccination DC après six cycles de chimiothérapie avec du carboplatine, pourrait donc avoir un impact positif sur le résultat clinique de la vaccination DC.

Charge antigénique des cellules dendritiques Pour être efficace en tant que cellule présentatrice d'antigène, les molécules du CMH d'une CD doivent être chargées d'une cargaison antigénique. Les chercheurs ont sélectionné des antigènes tumoraux communs bien définis sous la forme de longs peptides de deux antigènes associés aux tumeurs fréquemment partagés par le cancer de l'endomètre, la survivine et MUC1. Cette stratégie de chargement d'antigène DC permet un suivi précis de l'immunité qui en résulte contre les peptides définis.