전이성 자궁내막암 환자의 면역치료를 위한 수지상세포 (DECENDO)

수지상세포 백신 접종 면역을 통한 전염병 예방은 현대 의학의 가장 큰 성과 중 하나입니다. 그럼에도 불구하고 암과 같은 질병에 대한 치료 면역화를 위한 기존 백신의 효능을 개선하기 위한 상당한 과제가 남아 있습니다. 연구자들은 임상에서 종양 항원 적재 수지상 세포(DC) 기반 백신을 도입한 세계 최초의 그룹에 속했습니다1-3. 효과적인 면역 반응과 유리한 임상 결과가 실제로 관찰되었습니다4-7. 지금까지 주로 기존의 체외에서 생성된 단핵구 유래 DC(moDC)가 전 세계적으로 임상 시험에 사용되었습니다. 지난 14년 동안 연구자들은 375명 이상의 환자를 치료했으며 DC 요법이 실행 가능하고 무독성임을 입증했습니다. 연구자들은 오래 지속되는 종양 특이적 T 세포 매개 면역학적 반응이 전체 생존뿐만 ​​아니라 무진행 생존의 증가와 명확하게 연결되어 있음을 관찰했습니다8.

그러나 moDC는 광범위한 배양 기간과 성숙한 moDC를 얻는 데 필요한 화합물로 인해 DC 백신 접종 연구를 위한 DC의 최적 공급원이 아닐 수 있습니다. 말초 혈액 유래 DC(형질세포 수지상 세포(pDC) 및 골수 수지상 세포(myDC))는 광범위한 배양 기간이 필요하지 않기 때문에 아마도 더 나은 대안일 수 있습니다. 연구자들은 최근 플라즈마사이토이드 pDC를 사용하여 IV 기 흑색종 환자에 대한 임상 시험을 완료했습니다. 임상 결과뿐만 아니라 면역학적 결과 모두에 대한 결과는 유망합니다. 이 새로 분리된 천연 pDC는 표준 화학 요법을 받은 일치된 과거 흑색종 환자의 7.6개월과 비교하여 평균 전체 생존 기간을 22개월로 연장했습니다9. moDC-백신 접종을 받은 환자에서 연구자들은 pDC-백신이 moDC-백신보다 훨씬 더 강력한 항종양 반응을 유도할 수 있음을 시사하는 전체 생존의 명확한 증가를 관찰하지 못했습니다. 면역학적 결과에서 인터페론-알파(IFN-α)와 인터페론-베타(IFN-β) 유전자의 전사는 백신 접종 4시간 후에 명확하게 유도되었고 20시간 후에 감소했습니다. IFN 유전자 서명은 바이러스 박멸에 매우 중요한 것으로 알려져 있습니다. 이 시그니처는 유형 I IFN의 시간적 전신 유도를 나타냅니다. I형 IFN은 또한 myDC를 자극하고 교차 프라임 CD8+ T 세포에 대한 능력을 향상시켜 시험관 내에서 생성된 DC와 비교할 때 보다 효율적인 항종양 T 세포 반응을 유도할 수 있습니다. 이것은 마우스 연구에 의해 뒷받침됩니다: 유형 I IFN은 항종양 면역 반응의 유도에 중요했습니다10,11. 우리의 myDC 시험에 포함된 14명의 4기 흑색종 환자에서 조사관은 이미 3명의 환자에서 말초 혈액 및 DTH 부위에서 고기능성 종양 특이 T 세포가 종양 퇴행과 일치하는 것을 관찰했습니다12. 비교를 위해: 단핵구 유래 DC를 사용한 조사자 시험에서 DC 백신 접종 후 보나파이드 T 세포 반응이 덜 나타났으며, 이는 혈액 myDC가 단핵구 유래 DC에 비해 더 강력한 면역 반응을 유도함을 시사합니다.

결론적으로, 이러한 모든 관찰을 기반으로 연구자들은 pDC와 myDC가 암과 싸우기 위해 서로 다른, 아마도 더 최적의 메커니즘을 사용한다고 확신합니다. 또한, 혈액 pDC와 myDC가 상승적으로 작용한다는 것을 시사하는 시험관 내 데이터 및 전임상 연구를 기반으로 연구자들은 myDC와 pDC의 조합이 pDC 또는 myDC 단독 또는 moDC에 비해 더 강력한 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

자궁내막암의 면역요법 자궁내막암은 발생률과 사망률이 증가하는 유일한 부인과 악성종양입니다. 질병이 자궁에 국한된 경우 수술 단독으로 또는 보조 골반 방사선 요법과 병용하여 치료가 일상적으로 이루어지지만, 전이성 또는 재발성 질환이 있는 환자는 세포 독성 화학 요법, 표적 제제 또는 호르몬 요법에 대한 반응률이 제한적입니다. 일부 수치: 진단 당시 여성의 67%가 자궁에 국한된 질병을 가지고 있으며 관련 5년 생존율은 95%입니다. 대조적으로, 진단 당시 원격 전이가 있는 환자의 8%는 5년 생존율이 17%이고 세포독성 화학요법(주로 탁산, 백금 및 안트라사이클린)의 가능성에 직면해 있습니다.

이 환자 집단에서 충족되지 않은 임상적 요구를 감안할 때 새로운 치료 접근법의 탐색이 보장되며 관심이 면역 조절로 바뀌고 있습니다. 기존의 증거는 자궁내막암이 면역요법에 대한 합당한 후보가 되기에 충분히 면역원성이 있음을 시사합니다.

화학 요법 후 수지상 세포 백신 접종 종양은 골수 유래 억제 세포(MDSC)와 같은 억제 세포를 종양 미세 환경으로 모집하는 것을 포함하여 항종양 면역 반응을 억제하기 위해 여러 메커니즘을 이용합니다13. 억제성 종양 미세 환경에서 MDSC의 존재는 DC 백신 접종 및 ipilimumab14,15를 포함한 여러 면역 요법의 효능 감소와 관련이 있습니다. 조사관 실험실에서 얻은 데이터는 MDSC가 백금 기반 화학 요법으로 표적이 될 수 있음을 나타냅니다. 시스플라틴을 매주 6회 투여한 두경부 편평 세포 암종 환자에서 MDSC의 빈도와 억제 능력이 마지막 투여 후 2주 후에 유의하게 억제되었습니다. 따라서 카르보플라틴을 사용한 6주기의 화학요법 후 DC 백신으로 환자를 치료하면 DC 백신의 임상 결과에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

수지상 세포의 항원 적재 항원 제시 세포로서 효과적이기 위해서는 DC의 MHC 분자에 항원 화물이 적재되어야 합니다. 연구자들은 자궁내막암, 서바이빈 및 MUC1에 의해 자주 공유되는 두 개의 종양 관련 항원의 긴 펩티드 형태로 잘 정의된 공통 종양 항원을 선택했습니다. 이 DC 항원 로딩 전략을 통해 정의된 펩타이드에 대한 후속 면역을 정확하게 모니터링할 수 있습니다.