Dendritische Zellen für die Immuntherapie von Patientinnen mit metastasierendem Endometriumkarzinom (DECENDO)

Dendritische Zellimpfung Die Prävention von Infektionskrankheiten durch Immunisierung ist eine der größten Errungenschaften der modernen Medizin. Nichtsdestotrotz bleiben beträchtliche Herausforderungen für die Verbesserung der Wirksamkeit bestehender Impfstoffe für therapeutische Immunisierungen für Krankheiten wie Krebs. Die Forscher gehörten zu den ersten Gruppen weltweit, die Tumorantigen-beladene dendritische Zellen (DC)-basierte Impfstoffe in die Klinik einführten1-3. Effektive Immunantworten und günstige klinische Ergebnisse wurden tatsächlich beobachtet4-7. Bisher wurden weltweit hauptsächlich konventionell in vitro generierte Monozyten-abgeleitete DCs (moDC) in klinischen Studien eingesetzt. In den vergangenen 14 Jahren haben die Forscher mehr als 375 Patienten behandelt und bewiesen, dass die DC-Therapie machbar und nicht toxisch ist. Die Forscher beobachteten, dass langanhaltende tumorspezifische T-Zell-vermittelte immunologische Reaktionen eindeutig mit einem erhöhten progressionsfreien Überleben sowie einem erhöhten Gesamtüberleben verbunden sind8.

MoDC ist jedoch möglicherweise nicht die optimale Quelle für DCs für DC-Impfstudien, da umfangreiche Kulturperioden und Verbindungen erforderlich sind, um reife moDC zu erhalten. Aus peripherem Blut stammende DC (plasmacytoide dendritische Zellen (pDC) und myeloide dendritische Zellen (myDC)) sind möglicherweise eine bessere Alternative, da sie keine ausgedehnten Kulturperioden erfordern. Die Forscher schlossen kürzlich eine klinische Studie mit plasmazytoiden pDC an Melanompatienten im Stadium IV ab. Die Ergebnisse sowohl zum immunologischen Ergebnis als auch zum klinischen Ergebnis sind vielversprechend. Diese frisch isolierten natürlichen pDC verlängerten das mediane Gesamtüberleben auf 22 Monate im Vergleich zu 7,6 Monaten bei übereinstimmenden historischen Melanompatienten, die eine Standard-Chemotherapie erhalten hatten9. Bei Patienten, die moDC-Impfungen erhielten, beobachteten die Forscher keinen so deutlichen Anstieg des Gesamtüberlebens, was darauf hindeutet, dass pDC-Impfstoffe möglicherweise noch stärkere Antitumorreaktionen hervorrufen als moDC-Impfstoffe. Im Hinblick auf das immunologische Ergebnis war die Transkription sowohl des Interferon-alpha (IFN-α)- als auch des Interferon-beta (IFN-β)-Gens 4 Stunden nach der Impfung eindeutig induziert und 20 Stunden später zurückgegangen. Es ist bekannt, dass eine IFN-Gensignatur sehr wichtig für die Ausrottung von Viren ist. Diese Signatur weist auf eine zeitliche systemische Induktion von Typ-I-IFNs hin. Typ-I-IFN könnte auch myDC stimulieren und ihre Fähigkeit zum Cross-Priming von CD8+-T-Zellen verbessern, wodurch im Vergleich zu in vitro erzeugten DC effizientere Anti-Tumor-T-Zell-Antworten induziert werden. Dies wird durch Studien an Mäusen gestützt: Typ-I-IFN waren entscheidend für die Induktion von Anti-Tumor-Immunantworten10,11. Bei den 14 Melanompatienten im Stadium IV, die in unsere myDC-Studie eingeschlossen waren, beobachteten die Forscher bereits bei 3 Patienten hochfunktionelle tumorspezifische T-Zellen im peripheren Blut und an DTH-Stellen, die mit einer Tumorregression zusammenfielen12. Zum Vergleich: In den Studien der Prüfärzte mit von Monozyten stammenden DC wurden nach der DC-Impfung weniger echte T-Zell-Antworten beobachtet, was darauf hindeutet, dass Blut-myDC im Vergleich zu von Monozyten stammenden DC stärkere Immunantworten induzieren.

Zusammenfassend sind die Forscher aufgrund all dieser Beobachtungen davon überzeugt, dass pDC und myDC unterschiedliche und wahrscheinlich optimalere Mechanismen zur Krebsbekämpfung einsetzen. Basierend auf In-vitro-Daten und präklinischen Studien, die darauf hindeuten, dass Blut-pDC und myDC synergistisch wirken, stellen die Forscher außerdem die Hypothese auf, dass die Kombination von myDC und pDC im Vergleich zu pDC oder myDC allein oder moDC stärkere Anti-Tumor-Immunantworten induzieren kann.

Immuntherapie bei Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom ist die einzige gynäkologische Malignität mit steigender Inzidenz und Mortalität. Während eine Heilung routinemäßig allein durch eine Operation oder in Kombination mit einer adjuvanten Strahlentherapie des Beckens erreicht wird, wenn die Erkrankung auf den Uterus beschränkt ist, zeigen Patienten mit metastasierter oder rezidivierender Erkrankung begrenzte Ansprechraten auf zytotoxische Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe oder Hormontherapie. Einige Zahlen: Zum Zeitpunkt der Diagnose haben 67 % der Frauen eine auf die Gebärmutter beschränkte Erkrankung und eine damit verbundene 5-Jahres-Überlebensrate von 95 %. Im Gegensatz dazu haben die 8 % der Patienten mit Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose eine 5-Jahres-Überlebensrate von 17 % und es steht eine zytotoxische Chemotherapie (hauptsächlich mit Taxanen, Platin und Anthrazyklinen) in Aussicht.

Angesichts des ungedeckten klinischen Bedarfs bei dieser Patientenpopulation ist die Erforschung neuer therapeutischer Ansätze gerechtfertigt, und die Aufmerksamkeit richtet sich auf die Immunmodulation. Bestehende Beweise deuten darauf hin, dass Endometriumkarzinom ausreichend immunogen ist, um ein vernünftiger Kandidat für eine Immuntherapie zu sein.

Impfung dendritischer Zellen nach Chemotherapie Tumore nutzen mehrere Mechanismen zur Unterdrückung von Anti-Tumor-Immunantworten, einschließlich der Rekrutierung von unterdrückenden Zellen, wie myeloiden Suppressorzellen (MDSCs), in die Mikroumgebung des Tumors13. Das Vorhandensein von MDSCs in der supprimierenden Mikroumgebung des Tumors korreliert mit einer verringerten Wirksamkeit mehrerer Immuntherapien, einschließlich DC-Impfung und Ipilimumab14,15. Daten aus dem Prüflabor zeigen, dass MDSCs gezielt mit platinbasierten Chemotherapeutika behandelt werden können. Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, die sechsmal wöchentlich mit Cisplatin behandelt wurden, waren die Häufigkeit sowie die Unterdrückungskapazität von MDSCs zwei Wochen nach der letzten Dosis signifikant gehemmt. Die Behandlung der Patienten mit DC-Impfung nach sechs Chemotherapiezyklen mit Carboplatin könnte sich daher positiv auf das klinische Ergebnis der DC-Impfung auswirken.

Antigenbeladung dendritischer Zellen Um als antigenpräsentierende Zelle wirksam zu sein, müssen die MHC-Moleküle einer DC mit antigener Fracht beladen werden. Die Forscher wählten gut definierte gemeinsame Tumorantigene in Form langer Peptide von zwei tumorassoziierten Antigenen aus, die häufig von Endometriumkrebs, Survivin und MUC1, gemeinsam genutzt werden. Diese DC-Antigen-Beladungsstrategie ermöglicht eine genaue Überwachung der anschließenden Immunität gegen die definierten Peptide.