Células dendríticas para inmunoterapia de pacientes con cáncer de endometrio metastásico (DECENDO)

Vacunación de células dendríticas La prevención de enfermedades infecciosas a través de la inmunización es uno de los mayores logros de la medicina moderna. No obstante, quedan desafíos considerables para mejorar la eficacia de las vacunas existentes para inmunizaciones terapéuticas para enfermedades como el cáncer. Los investigadores estuvieron entre los primeros grupos en todo el mundo que introdujeron vacunas basadas en células dendríticas cargadas de antígeno tumoral (DC) en la clínica1-3. De hecho, se han observado respuestas inmunitarias eficaces y resultados clínicos favorables4-7. Hasta el momento, se han utilizado principalmente CD derivadas de monocitos (moDC) convencionales generadas in vitro en ensayos clínicos en todo el mundo. En los últimos 14 años, los investigadores han tratado a más de 375 pacientes y han demostrado que la terapia con CD es factible y no tóxica. Los investigadores observaron que las respuestas inmunológicas mediadas por células T específicas del tumor de larga duración están claramente relacionadas con una mayor supervivencia libre de progresión, así como con la supervivencia general8.

Sin embargo, moDC puede no ser la fuente óptima de DC para los estudios de vacunación de DC, debido a los extensos períodos de cultivo y los compuestos necesarios para obtener moDC maduros. Las DC derivadas de sangre periférica (células dendríticas plasmacitoides (pDC) y células dendríticas mieloides (myDC)) son posiblemente una mejor alternativa ya que no requieren largos períodos de cultivo. Los investigadores completaron recientemente un ensayo clínico en pacientes con melanoma en estadio IV utilizando pDC plasmocitoide. Los resultados tanto en el resultado inmunológico como en el resultado clínico son prometedores. Estas pDC naturales recién aisladas prolongaron la supervivencia global media a 22 meses en comparación con los 7,6 meses en pacientes con melanoma histórico emparejados que habían recibido quimioterapia estándar9. En pacientes que recibieron vacunas con moDC, los investigadores no observaron un aumento tan claro en la supervivencia general, lo que sugiere que las vacunas con pDC pueden inducir respuestas antitumorales incluso más potentes que las vacunas con moDC. En cuanto al resultado inmunológico, la transcripción de los genes de interferón-alfa (IFN-α) e interferón-beta (IFN-β) se indujo claramente 4 horas después de la vacunación y disminuyó 20 horas después. Se sabe que una firma genética de IFN es muy importante para la erradicación de virus. Esta firma es indicativa de una inducción sistémica temporal de IFN de tipo I. El IFN de tipo I también podría estimular myDC y mejorar su capacidad para cebar de forma cruzada las células T CD8+, lo que induciría respuestas de células T antitumorales más eficientes en comparación con las DC generadas in vitro. Esto está respaldado por estudios en ratones: los IFN tipo I fueron fundamentales para la inducción de respuestas inmunitarias antitumorales10,11. En los 14 pacientes con melanoma en etapa IV incluidos en nuestro ensayo myDC, los investigadores ya observaron en 3 pacientes células T específicas del tumor altamente funcionales en sangre periférica y en sitios DTH coincidiendo con la regresión del tumor12. A modo de comparación: en los ensayos de los investigadores con DC derivadas de monocitos, se observaron menos respuestas de células T de buena fe después de la vacunación con DC, lo que sugiere que las myDC en sangre inducen respuestas inmunitarias más potentes en comparación con las DC derivadas de monocitos.

En conclusión, en base a todas estas observaciones, los investigadores están convencidos de que pDC y myDC emplean mecanismos diferentes y probablemente más óptimos para combatir el cáncer. Además, según los datos in vitro y los estudios preclínicos que sugieren que las pDC y myDC en sangre actúan de manera sinérgica, los investigadores plantean la hipótesis de que la combinación de myDC y pDC puede inducir respuestas inmunitarias antitumorales más fuertes en comparación con pDC o myDC solas, o moDC.

Inmunoterapia en el cáncer de endometrio El cáncer de endometrio es la única neoplasia maligna ginecológica con una incidencia y mortalidad crecientes. Si bien la curación se logra rutinariamente con cirugía sola o en combinación con radioterapia pélvica adyuvante cuando la enfermedad se limita al útero, las pacientes con enfermedad metastásica o recurrente muestran tasas de respuesta limitadas a la quimioterapia citotóxica, agentes dirigidos o terapia hormonal. Algunas cifras: en el momento del diagnóstico, el 67 % de las mujeres tienen la enfermedad confinada al útero y una tasa de supervivencia a 5 años asociada del 95 %. Por el contrario, el 8 % de los pacientes con metástasis a distancia en el momento del diagnóstico tienen una tasa de supervivencia a los 5 años del 17 % y se enfrentan a la perspectiva de quimioterapia citotóxica (principalmente con taxanos, platino y antraciclinas).

Dada la necesidad clínica no satisfecha en esta población de pacientes, se justifica la exploración de enfoques terapéuticos novedosos y la atención se está dirigiendo a la inmunomodulación. La evidencia existente sugiere que el cáncer de endometrio es suficientemente inmunogénico para ser un candidato razonable para la inmunoterapia.

Vacunación de células dendríticas después de la quimioterapia Los tumores aprovechan varios mecanismos para suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales, incluido el reclutamiento de células supresoras, como las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), en el microambiente tumoral13. La presencia de MDSC en el microambiente tumoral supresor se correlaciona con la disminución de la eficacia de varias inmunoterapias, incluida la vacunación con DC e ipilimumab14,15. Los datos obtenidos en el laboratorio de los investigadores indican que las MDSC se pueden tratar con quimioterapéuticos a base de platino. En pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello tratados con seis dosis semanales de cisplatino, la frecuencia y la capacidad supresora de las MDSC se inhibieron significativamente dos semanas después de la última dosis. El tratamiento de los pacientes con vacunación DC después de seis ciclos de quimioterapia con carboplatino podría, por lo tanto, tener un impacto positivo en el resultado clínico de la vacunación DC.

Carga de antígeno de las células dendríticas Para que sea eficaz como célula presentadora de antígeno, las moléculas del MHC de una DC deben cargarse con carga antigénica. Los investigadores seleccionaron antígenos tumorales comunes bien definidos en forma de péptidos largos de dos antígenos asociados a tumores frecuentemente compartidos por el cáncer de endometrio, la survivina y MUC1. Esta estrategia de carga de antígenos de DC permite un control preciso de la consiguiente inmunidad frente a los péptidos definidos.