Dendrittiske celler for immunterapi av metastaserende endometriekreftpasienter (DECENDO)

Dendrittiske cellevaksinering Forebygging av infeksjonssykdommer gjennom immunisering er en av de største prestasjonene innen moderne medisin. Ikke desto mindre gjenstår det betydelige utfordringer for å forbedre effektiviteten til eksisterende vaksiner for terapeutiske immuniseringer for sykdommer som kreft. Etterforskerne var blant de første gruppene over hele verden som introduserte tumorantigenbelastede dendritiske celle (DC)-baserte vaksiner i klinikken1-3. Effektive immunresponser og gunstige kliniske resultater har faktisk blitt observert4-7. Så langt har hovedsakelig konvensjonelle in vitro-genererte monocyttavledede DC-er (moDC) blitt brukt i kliniske studier over hele verden. I løpet av de siste 14 årene har etterforskerne behandlet mer enn 375 pasienter og bevist at DC-terapi er mulig og ikke-giftig. Etterforskerne observerte at langvarige tumorspesifikke T-celle-medierte immunologiske responser er tydelig knyttet til økt progresjonsfri overlevelse så vel som total overlevelse8.

Imidlertid er moDC kanskje ikke den optimale kilden til DC-er for DC-vaksinasjonsstudier, på grunn av omfattende kulturperioder og forbindelser som kreves for å oppnå moden moDC. Perifert blodavledet DC (plasmacytoid dendrittiske celler (pDC) og myeloid dendrittiske celler (myDC)) er muligens et bedre alternativ siden de ikke krever omfattende dyrkningsperioder. Etterforskerne fullførte nylig en klinisk studie i stadium IV melanompasienter ved bruk av plasmacytoid pDC. Resultatene på både immunologisk utfall og klinisk utfall er lovende. Disse nyisolerte naturlige pDCene forlenget median total overlevelse til 22 måneder sammenlignet med 7,6 måneder hos matchede historiske melanompasienter som hadde mottatt standard kjemoterapi9. Hos pasienter som mottok moDC-vaksinasjoner, observerte ikke etterforskerne en så tydelig økning i total overlevelse, noe som tyder på at pDC-vaksiner kan indusere enda mer potente antitumorresponser enn moDC-vaksiner. Når det gjelder immunologisk utfall, ble transkripsjon av både interferon-alfa (IFN-α) og interferon-beta (IFN-β) gener klart indusert 4 timer etter vaksinasjon og redusert 20 timer senere. En IFN-gensignatur er kjent for å være svært viktig for utryddelse av virus. Denne signaturen er indikativ for en tidsmessig systemisk induksjon av type I IFNs. Type I IFN kan også stimulere myDC og forbedre deres evne til å kryss-prime CD8+ T-celler, og dermed indusere mer effektive anti-tumor T-celleresponser sammenlignet med in vitro generert DC. Dette støttes av studier på mus: type I IFN var kritisk for induksjon av anti-tumor immunresponser10,11. I de 14 stadium IV melanompasientene inkludert i myDC-studien vår observerte etterforskerne allerede hos 3 pasienter svært funksjonelle tumorspesifikke T-celler i perifert blod og på DTH-steder som falt sammen med tumorregresjon12. Til sammenligning: i etterforskernes forsøk med monocytt-avledet DC, ble mindre bonafide T-celleresponser sett etter DC-vaksinasjon, noe som tyder på at blod myDC induserer kraftigere immunresponser sammenlignet med monocytt-avledet DC.

Avslutningsvis, basert på alle disse observasjonene er etterforskerne overbevist om at pDC og myDC bruker forskjellige, og sannsynligvis mer optimale mekanismer for å bekjempe kreft. I tillegg, basert på in vitro-data og prekliniske studier som tyder på at blod-pDC og myDC virker synergistisk, antar etterforskerne at kombinasjonen av myDC og pDC kan indusere sterkere antitumor-immunrespons sammenlignet med pDC eller myDC alene, eller moDC.

Immunterapi ved endometriekreft Endometriekreft er den eneste gynekologiske maligniteten med økende forekomst og dødelighet. Mens helbredelse rutinemessig oppnås med kirurgi alene eller i kombinasjon med adjuvant bekkenstrålebehandling når sykdommen er begrenset til livmoren, viser pasienter med metastatisk eller tilbakevendende sykdom begrensede responsrater på cytotoksisk kjemoterapi, målrettede midler eller hormonbehandling. Noen tall: ved diagnosetidspunktet har 67 % av kvinnene sykdom begrenset til livmoren og en tilhørende 5-års overlevelsesrate på 95 %. I motsetning til dette har de 8 % av pasientene med fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet en 5-års overlevelsesrate på 17 % og står overfor utsikter til cytotoksisk kjemoterapi (primært med taxaner, platina og antracykliner).

Gitt det udekkede kliniske behovet i denne pasientpopulasjonen, er utforskning av nye terapeutiske tilnærminger berettiget, og oppmerksomheten rettes mot immunmodulering. Eksisterende bevis tyder på at endometriekreft er tilstrekkelig immunogen til å være en rimelig kandidat for immunterapi.

Dendrittiske cellevaksinering etter kjemoterapi Tumorer utnytter flere mekanismer for å undertrykke antitumorimmunresponser, inkludert rekruttering av suppressive celler, som myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs), inn i tumormikromiljøet13. Tilstedeværelsen av MDSC-er i det suppressive tumormikromiljøet er korrelert med redusert effekt av flere immunterapier, inkludert DC-vaksinasjon og ipilimumab14,15. Data innhentet i etterforskernes lab indikerer at MDSCs kan målrettes med platinabaserte kjemoterapeutika. Hos pasienter med plateepitelkarsinom i hode og nakke behandlet med seks ukentlige doser av cisplatin, ble frekvensen så vel som den undertrykkende kapasiteten til MDSC-er signifikant hemmet to uker etter siste dose. Behandling av pasienter med DC-vaksinasjon etter seks sykluser med kjemoterapi med karboplatin kan derfor ha en positiv innvirkning på det kliniske resultatet av DC-vaksinasjon.

Antigenbelastning av dendrittiske celler For å være effektiv som en antigenpresenterende celle, må MHC-molekylene til en DC være lastet med antigenlast. Etterforskerne valgte veldefinerte vanlige tumorantigener i form av lange peptider av to tumorassosierte antigener som ofte deles av endometriekreft, survivin og MUC1. Denne DC-antigen-belastningsstrategien tillater nøyaktig overvåking av den påfølgende immuniteten mot de definerte peptidene.