Badanie rezultatów kosmetycznych, jakości życia i zadowolenia pacjentek uzyskanych dzięki mastektomii oszczędzającej skórę sutków i rekonstrukcji piersi opartej na implantach oraz porównanie jej z klasyczną mastektomią oszczędzającą skórę i operacjami rekonstrukcji piersi opartymi na implantach

Wprowadzenie Wskazaniem do całkowitego usunięcia piersi jest przede wszystkim element prawidłowej terapii onkologicznej, ale po drugie usunięcie całego miąższu może mieć charakter profilaktyczny u pacjentek wysokiego ryzyka z pozytywnym wynikiem badania genetycznego. W nowoczesnej chirurgii piersi mastektomia oznacza usunięcie całej tkanki gruczołowej. Operację można wykonać w przypadku braku przeciwwskazań (np. nacieki skórne, mastitis carcinomatosis), poprzez zachowanie kompleksu sutek-otoczka (NAC) i warstwy skóry nad miąższem (mastektomia oszczędzająca sutek, NSM) poprzez usunięcie całości lub części NAC (mastektomia oszczędzająca skórę, SSM ) lub przez usunięcie brodawki z zachowaniem otoczki (mastektomia oszczędzająca otoczkę, ASM). Należy podkreślić, że podobnie jak w przypadku klasycznej mastektomii simplex w przypadku technik SSM, ASM i NSM wykonywanych przez doświadczonego i wykwalifikowanego chirurga piersi, przeprowadzane jest całkowite onkologiczne usunięcie gruczołu piersiowego[1].

Istotą zaawansowanych technik mastektomii jest to, że zapewniają one połączenie radykalnej resekcji onkologicznej z natychmiastową (natychmiastowa rekonstrukcja piersi, IBR) lub opóźnioną-natychmiastową rekonstrukcją piersi (opóźniona natychmiastowa rekonstrukcja piersi, D-IBR) (wprowadzenie ekspandera tkankowego podczas pierwszą operację, następnie jako drugi krok zastąp go silikonowym implantem). Pozwala to uniknąć wszelkich obciążeń i negatywnych skutków operacji płata odległego, takich jak blizny po dawcy, utrata możliwości poruszania się itp. Jedno- lub dwuetapowe operacje rekonstrukcji piersi po mastektomii to głównie techniki oparte na implantach i rzadziej techniki tkanek autologicznych, takie jak odległe płaty nasady lub wolne płaty. Ekspander tkankowy lub silikonowy implant umieszcza się przede wszystkim w pozycji podmięśniowej, ale można go również wprowadzić podskórnie przed dużym mięśniem piersiowym. Pokrycie dolnego bieguna lub nawet całej powierzchni implantu może być wzmocnione materiałami biologicznymi (tzw. perforacja, a tym samym utrata implantu.

Międzynarodowe piśmiennictwo dotyczące natychmiastowych lub opóźnionych-natychmiastowych technik rekonstrukcji piersi po mastektomii jest obszerne, a korelacja między tymi procedurami a leczeniem onkologicznym (takim jak uzupełniająca radioterapia) jest dobrze znana [2]. Zgodnie z obecnie dostępnymi dowodami, techniki rekonstrukcyjne nie wpływają niekorzystnie na rokowanie onkologiczne, dlatego te techniki chirurgiczne piersi są obecnie uważane za standardowe postępowanie w zaawansowanych operacjach raka piersi[3]. Operacje rekonstrukcji piersi po mastektomii są dobrze znane jako skuteczne procedury rehabilitacyjne, przynoszące znaczące korzyści psychoonkologiczne pacjentkom, z niskim odsetkiem powikłań i wysokim zadowoleniem pacjentek. [4, 5]. Chirurgia rekonstrukcji piersi po mastektomii wymaga jednak bardziej wyrafinowanych technik chirurgicznych, specjalistycznej wiedzy, dłuższego czasu operacji i znacznie wyższych kosztów niż mastektomie proste.

Wybór rodzaju zaawansowanej mastektomii (SSM/NSM/ASM) raka piersi zależy od lokalizacji zmiany, wielkości piersi i opadania powieki. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do NSM są choroba Pageta brodawki sutkowej, krwawe upławy, nacieki skórne i sutkowe. Względne przeciwwskazania obejmują pierś zwisającą/opadającą lub dużą/większą oraz odległość między brodawką sutkową a guzem mniejszą niż 2 cm. Aby osiągnąć najlepsze rezultaty kosmetyczne, oszczędzanie NAC stało się sprawą pierwszorzędnego znaczenia, wraz z powszechnym stosowaniem mastektomii oszczędzających skórę. Oszczędzanie warstwy skórnej i NAC podczas usuwania całej tkanki gruczołowej sprzyja skuteczności rekonstrukcji piersi poprzez uniknięcie zmniejszenia projekcji, operacji rekonstrukcji brodawki sutkowej i tatuażu brodawki sutkowej. Udowodniono, że wyniki kosmetyczne i jakość życia pacjentek, które miały SSM zamiast NSM z powodu piersi obwisłej/opadającej, są niekorzystne [6]. Liczne badania dowiodły, że NSM przy odpowiedniej technice jest metodą wiarygodną onkologicznie, dlatego stała się częścią kilku międzynarodowych protokołów [7]. W przypadku piersi obwisłych/opadających o dużej objętości NSM i optymalna rekonstrukcja piersi w oparciu o implanty są możliwe do osiągnięcia jedynie poprzez redukcję warstwy skórnej piersi. Optymalna technika chirurgiczna redukującej skórę mastektomii oszczędzającej brodawki sutkowe (SRNSM) nie została jeszcze wystandaryzowana. Ze względu na brak wysokiej jakości dowodów i wiedzy na temat ukrwienia NAC, bezpieczeństwa zabiegu, częstości powikłań i radykalności onkologicznej technika ta nie zyskała powszechnej popularności [8, 9].

Nasze obecne badanie waliduje technikę operacyjną SRNSM, a także porównuje jej wyniki z wynikami klasycznej SSM i opóźnionej natychmiastowej rekonstrukcji w prospektywnym badaniu adaptacyjnym odpowiedzi.

Cel badania Jest to prospektywne randomizowane badanie z adaptacją odpowiedzi (RAR) [10] z długoterminową obserwacją, a celem tego badania klinicznego jest zmierzenie za pomocą wskaźników jakościowych i ilościowych zmian w wynikach kosmetycznych, jakości życie i satysfakcja pacjentki po odroczonej-natychmiastowej rekonstrukcji piersi za pomocą standardowej techniki mastektomii oszczędzającej skórę z redukcją brodawki sutkowej, SRNSM i SSM ze standardowym poziomym nacięciem skóry.

Zgodnie z naszą hipotezą SRNSM z wystandaryzowaną techniką na piersiach zwisających/opadających jest zabiegiem bezpiecznym w porównaniu z SSM. Promuje również kosmetyczną skuteczność SRNSM z usunięciem całej tkanki gruczołowej poprzez uniknięcie zmniejszenia projekcji, konieczności późniejszej rekonstrukcji brodawki sutkowej i tatuażu otoczki.

W naszym badaniu proponujemy, aby w porównaniu z jednym z dobrze znanych i szeroko badanych SSM, nasza obecna wystandaryzowana technika SRNSM była w stanie wykonać podobne, bezpieczne onkologicznie usunięcie całej tkanki gruczołu, z niskim odsetkiem powikłań, przystosowane do leczenia uzupełniającego. Ponadto może zapewnić lepsze efekty kosmetyczne niż SSM (NAC nie jest usuwany, projekcja jest zachowana i nie ma potrzeby dalszej rekonstrukcji brodawki sutkowej lub tatuażu) przy wysokim zadowoleniu pacjentki, które utrzymuje się przez długi czas.

Pacjenci i metoda Udział w badaniu jest dobrowolny. W tym prospektywnym randomizowanym badaniu z adaptacją do odpowiedzi (RAR) stosowane standardowe SSM są uważane za rutynowe procedury w literaturze i na naszym oddziale.

Według piśmiennictwa technika SRNSM nie jest powszechnie stosowaną procedurą. Chirurgia rekonstrukcyjna po SSM lub SRNSM nie stanowi dla naszych pacjentów nowych procedur chirurgicznych ani pod względem techniki, ani wskazań, to prospektywne badanie gwarantuje jedynie ilościowe i jakościowe zebranie danych. Badanie nie ma wpływu na stosowane terapie onkologiczne i nadal jest zgodne z decyzjami przedoperacyjnej i pooperacyjnej multidyscyplinarnej komisji ds. raka piersi Instytutu.

Badanie nie zmienia w żaden sposób kompleksowego leczenia onkologicznego w porównaniu z protokołem instytutu.

Klasyfikacja adaptacyjna odpowiedzi w tym badaniu oznacza, że ​​badanie kliniczne nie ma wpływu na wybór optymalnej techniki chirurgicznej dla pacjenta. Dobór techniki operacyjnej opiera się na wzorcach decyzyjnych, którymi posługujemy się od dawna (przeciwwskazania bezwzględne i względne) oraz dokonywany jest indywidualnie dla choroby onkologicznej pacjenta (np. usunięcie brodawki sutkowej), umiejscowienie guza, zgodnie z zajęciem skóry i występowaniem choroby Pageta (SRNSM vs SSM), czyli tak samo jak traktujemy naszych pacjentów poza badaniem.

Dlatego w sensie naukowym badanie to nie obejmuje leczenia innego niż rutynowe protokoły leczenia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania:

Wykorzystanie analizy korelacji do pomiaru obiektywnych zmian i zmian w czasie w kontroli onkologicznej, wynikach kosmetycznych, jakości życia i zadowoleniu pacjentów uzyskanych dzięki różnym technikom chirurgicznym po jednym, dwóch, trzech, czterech i pięciu latach obserwacji.

Drugorzędowe punkty końcowe badania Na podstawie wyników niniejszego badania celem jest określenie odsetka wczesnych i późnych powikłań pooperacyjnych, obciążenia zabiegowego (długość operacji, hospitalizacja).

Pacjenci

- W wieku poniżej 65 lat z jedno- lub obustronnym pierwotnym rakiem piersi (stadium kliniczne 0-III), wymagającym mastektomii oszczędzającej skórę, mastektomii oszczędzającej brodawki sutkowej lub pacjentów wymagających mastektomii zmniejszającej ryzyko niezależnie od operacji pachowej, z natychmiastową lub opóźnioną natychmiastową implantacją rekonstrukcja.

Kryteria wyłączenia:

• W przypadku, gdy pacjent nie zgłosi się dobrowolnie na badanie lub wizyty kontrolne
• Wiek powyżej 65 lat lub zły ogólny stan zdrowia, gdzie szacowana długość życia byłaby mniejsza niż 2 lata, nawet bez choroby nowotworowej
• Nowotwór złośliwy inwazyjny w przeszłości (z wyjątkiem nieczerniakowych guzów skóry)
• Mastektomia i rekonstrukcja wykonane z powodu raka piersi związanego z ciążą
• Wcześniejsza operacja piersi (np. chirurgia estetyczna, mastopeksja) i/lub radioterapia piersi lub pachy
• Nowotwór złośliwy nie jest całkowicie usuwany podczas badania patologicznego
• Ciężkie niechirurgiczne (np. radioterapii) powikłaniem, które może mieć wpływ na wyniki estetyczne i funkcjonalne
• Choroby autoimmunologiczne
• Mastitis carcinomatosa
• Carcinomatosa zapalenia naczyń chłonnych
• Terapia otwartej rany z powodu ZMO
• Długotrwałe stosowanie sterydów, które zmieniło jakość i strukturę skóry
• Pacjent objęty opieką zastępczą lub pacjent psychicznie niewspółpracujący

Badanie przedoperacyjne:

• Badanie lekarskie
• Badanie potrójne piersi
• Rentgen klatki piersiowej
• USG pachowe z cytologią aspiracyjną w razie potrzeby
• Wymagane dodatkowe obrazowanie w oparciu o stopień zaawansowania onkologicznego (RTG celowane, CT, MRI, PET)
• Rutynowa analiza hematologiczna i badanie krwi
• Pomiary szerokości brodawki szyjnej, szerokości linii środkowej brodawki i szerokości fałdu podpiersiowego brodawki sutkowej
• Pomiar poziomej i pionowej średnicy otoczki
• Regnault Klasyfikacja opadania powiek piersi
• Dokumentacja fotograficzna (standardowe 5 kierunków i ap z podniesionymi ramionami)
• Wypełnienie kwestionariusza BREAST-Q [11]

Zarejestrowane dane:

Wiek, waga, masa ciała, BMI, rodzaj skóry (normalna, atypowa, łojotokowa, odwodniona, nadwodniona (oedatyczna)), rozmiar miseczki przedoperacyjnej, obecność przedoperacyjnej asymetrii piersi i jej nasilenie, przebyty wywiad, przyjmowane leki, palenie tytoniu, dane onkologiczne , cTNM, pTN, dane patologiczne, podtyp genetyki molekularnej, typ mastektomii (SM, SSM,ASM, NSM), rodzaj rekonstrukcji pierwotnej, terapia neoadiuwantowa i adjuwantowa, rodzaj leczenia pachowego, rozmiar zastosowanych implantów silikonowych .

Powikłania pooperacyjne sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją Claviena-Dindo. [12, 13] Powikłanie stopnia I nie wymaga farmakoterapii ani leczenia chirurgicznego (lekkie stany zapalne, niechirurgiczne krwiaki lub wysięki, tworzenie się seroma, częściowa utrata skóry/NAC, ograniczona martwica tkanki tłuszczowej, ZMO i obrzęk limfatyczny). Powikłanie stopnia II to powikłanie stopnia I, które wymaga leczenia lub interwencji chirurgicznej (antybiotykoterapia, resekcja z powodu ZMO i wielokrotnych nakłuć z powodu przewlekłego seroma). Powikłanie III stopnia wymaga inwazyjnego postępowania chirurgicznego (usunięcie krwiaka, przewlekły stan zapalny wymagający reoperacji, ciężka martwica tkanki tłuszczowej, pełna martwica skóry/NAC i rozejście się rany). Powikłanie IV stopnia oznacza przejściową niewydolność narządową. Powikłanie stopnia V to takie, które prowadzi do śmierci.

W tym badaniu zbierane są następujące dane: przedoperacyjna szerokość żyły szyjnej brodawki, szerokość brodawki sutkowej w linii środkowej, szerokość brodawki sutkowej IMF, pionowa i pozioma szerokość otoczki, klasyfikacja opadania powieki piersi według Regnaulta, a następnie powtórzenie powyższych pomiarów podczas obserwacji ( co 6 miesięcy) z równoległą dokumentacją fotograficzną i zapisem danych z kwestionariusza BREAST-Q i 5-stopniowej skali Likerta. [14]

Metody:

Zakwalifikowane pacjentki wymagające jednostronnego SSM lub SRNSM wykonały przedoperacyjną dokumentację fotograficzną, wypełniły przedoperacyjny kwestionariusz BREAST Q oraz klasyfikację opadania powiek piersi Regnaulta. W przypadku terapii neoadiuwantowej procedura jest taka sama, a selekcja pacjentów i rejestracja danych odbywa się przed operacją.

Chore po nowoczesnym usunięciu gruczołu piersiowego (SSM lub SRNSM) otrzymują leczenie uzupełniające na podstawie decyzji wielodyscyplinarnej rady Instytutu ds. raka piersi. Pacjentom wykonano pomiary ciała, pooperacyjną dokumentację fotograficzną; wypełnili pooperacyjny kwestionariusz Q BREAST Q w 4-6. tygodniu, potem w 3 i 6 miesiącu, a następnie co 6 miesięcy. Obserwacja chorych trwa do końca 5. roku po operacji.

Terapia chirurgiczna Leczenie chorych objętych badaniem opierało się na technikach Kliniki Piersi i Mięsaków Narodowego Instytutu Onkologii, w tym standaryzowanej SSM w grupie kontrolnej SM. (Patrz szczegółowy opis: Z Mátrai, G Gulyás, T Kovács, M Kásler Zasady i praktyka onkoplastycznej chirurgii piersi. Medicina Kiadó Zrt, 2019. 11.6. mastektomia oszczędzająca skórę i otoczkę) [15]

Zgodnie z obowiązującym protokołem Narodowego Instytutu Onkologii operacja pachy może polegać na biopsji węzła wartowniczego lub limfadenektomii pachowej/bloku pachowego, w razie potrzeby z radioterapią okolicy pachowej i nadobojczykowej w zależności od regionalnego stopnia zaawansowania raka piersi . (patrz także Z Mátrai, G Gulyás, T Kovács, M Kásler Zasady i praktyka onkoplastycznej chirurgii piersi. Medicina Kiadó Zrt, 2019. 8. fejezet: Tradycyjna chirurgia piersi, 8.1.2. Rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych; 9. Biopsja węzła wartowniczego w raku piersi [15]

Zobacz poniżej szczegółowe wystandaryzowane techniki natychmiastowej lub opóźnionej-natychmiastowej rekonstrukcji piersi: Z Mátrai, G Gulyás, T Kovács, M Kásler Zasady i praktyka onkoplastycznej chirurgii piersi. Medicina Kiadó Zrt, 2019. 11. fejezet Rekonstrukcja piersi po mastektomii, 11.4. Natychmiastowa rekonstrukcja piersi, 11.8. Rekonstrukcja piersi na implancie podpiersiowym/podserratusowym) [15]

Redukcja skóry i usunięcie całej tkanki gruczołowej dobierane są do stopnia opadania piersi podczas zabiegu SRNSM.

W przypadku opadania powieki Regnaulta w stadium C-D w pozycji pionowej zaznaczamy skórę do deepitelializacji, odcisk stopy i linię między punktem środkowo-obojczykowym a brodawką kontynuując ją dystalnie przekraczając dolną linię ugięcia zgodnie z techniką stacjonarnego odwróconego T (ryc. 1/A). Zgodnie z techniką odwróconej T, redukcja skóry odbywa się z delikatnym usuwaniem nabłonka z pominięciem splotu podskórnego. Ukrwienie brodawki jest zabezpieczone od strony przyśrodkowej przez tzw. przyśrodkowy płat skórny. Przyśrodkowo do NAC należy przeprowadzić deepitelializację z maksymalnym oszczędzeniem splotu podskórnego. (Ryc. 1/B) Konieczne jest oszczędzanie naczynia przeszywającego przymostkowego w przestrzeni podmięśniowej, a następnie podskórnej, dlatego przeprowadza się przedoperacyjną lokalizację ultrasonograficzną Dopplera. Odtąd usunięcie całego gruczołu sutkowego wykonuje się zgodnie z nacięciem odwróconej litery T, z cięciem przezskórnym od NAC prowadzącym bocznie i dodatkowym nacięciem w kształcie litery T zgodnie z techniką odwróconej litery T (ryc. 1/C-D), standaryzowaną chirurgią NSM ( patrz szczegółowa technika chirurgiczna poniżej: Z Mátrai, G Gulyás, T Kovács, M Kásler Zasady i praktyka onkoplastycznej chirurgii piersi. Medicina Kiadó Zrt, 2019. 11.7. mastektomii oszczędzającej brodawki sutkowe) [15]. Należy pamiętać, że podczas usuwania całej tkanki gruczołowej i preparacji podpiersiowej, oszczędzając 2-4. naczynia przeszywające mają wysoki priorytet, ponieważ zapewniają one dopływ krwi do przyśrodkowego płata skóry, a tym samym do brodawki sutkowej. (Ryc. 1/E) Po założeniu podskórnych szwów wchłanialnych ranę zamyka się szwem ciągłym. Śródoperacyjnie określa się położenie neo NAC i przygotowanie miejsca implantacji na warstwie skóry z dalszą deepitelializacją; preferowana odległość między MFW a neo smoczkiem wynosi 7-9 cm. (Rysunek 1/F)

Wykorzystanie i zbieranie wyników kosmetycznych Następujące dane zebrano w pozycji stojącej po zaznaczeniu linii środkowej i IMF: szerokość żyły szyjnej-sutek, szerokość sutka-linia środkowa i szerokość sutka-IMF.

Badanie opadania powieki piersi wykonane na wstępie zgodnie z klasyfikacją Regnaulta.

Dokumentację fotograficzną wykonano w standardowy sposób w pozycji 5 (przednio-tylnej (ap), skośnej 45 stopni i bocznej 90 stopni), w kierunku ap w obie strony z ramionami w górę iw dół, przy ścisłym przestrzeganiu zasad ochrony prywatności. Pacjenci są anonimowi na zdjęciach bez twarzy, aw dokumentacji zdjęciowej bez biżuterii.

Jakość życia mierzona jest za pomocą zwalidowanego kwestionariusza BREAST-Q. Zgodnie z tym przyznajemy ocenę w skali 1-100 mierzącej zmienne „zadowolenie z piersi”, „dyskomfort po radioterapii”, „dobre samopoczucie psychoseksualne” i „dobre samopoczucie fizyczne”. Stosujemy przedoperacyjny kwestionariusz przedoperacyjny i pooperacyjny kwestionariusz pooperacyjny. Wyższe wskaźniki oznaczają lepszą jakość życia [11]. Ankiety wypełniane są przed zabiegiem i po zabiegu w 3 miesiącu i co 6 miesięcy. Kwestionariusz jest również wypełniany przez grupę mastektomii simplex.

Korzystamy ze skali Likerta (1. zdecydowanie nie, 2: nie, 3: wstrzymuję się, 4: zgadzam się, 4: zdecydowanie zgadzam się) do oceny subiektywnego efektu estetycznego na podstawie dokumentacji fotograficznej (przedoperacyjnej, 4 tygodnie po opóźnionej rekonstrukcji z symetryzacją, następnie 3 i 6 miesiąc oraz co 6 miesięcy 5 lat). Na podstawie dokumentacji fotograficznej trzech niezaangażowanych chirurgów zajmujących się piersiami dokonuje oceny osobno, bez komunikacji. Wyniki są zbierane i uśredniane.

Podejmować właściwe kroki:

• Obserwacja jest podobna do obserwacji chirurgicznej i onkologicznej w Narodowym Instytucie Onkologii, więc nie jest obciążeniem dla pacjentów
• Pierwsza kontrola i rejestracja danych wykonywana przed operacją, druga kontrola 4-6 tygodni, następnie 3 i 6 miesiąc po operacji z dokumentacją fotograficzną, pomiarami ciała, obliczeniem masy ciała i kwestionariuszem BREAST-Q.
• Następnie co 6 miesięcy do 5 roku życia wykonywana jest dokumentacja zdjęciowa, pomiary ciała, obliczenie masy ciała oraz badanie kwestionariuszem PIERSI-Q.

Podłoże bioetyczne badania:

Jest to nieinterwencyjne badanie kliniczne prowadzone przez właściwe regionalne komisje ds. etyki badań zgodnie z ustawą Prawo medyczne 164/A. § (2).

Niniejsze nieinterwencyjne badanie kliniczne przeprowadzane jest za zgodą Komisji Etycznej Narodowego Instytutu Raka zgodnie z 23/2002. (V.9.) Regulamin medyczny.

Badacze zobowiązują się do ochrony danych pacjenta, dokumentacji fotograficznej zgodnie z Dobrymi Praktykami Klinicznymi WHO (opartymi na Deklaracji Helsińskiej) oraz obowiązującymi przepisami Ogólnego Rozporządzenia o Ochronie Danych Osobowych (RODO) w zakresie międzynarodowych wymagań jakości etycznej i naukowej dotyczących zasady projektowania, przeprowadzania, dokumentowania i raportowania badań przeprowadzanych na ludziach.

Gromadzenie i rejestracja danych

- Wykonywane jest z wykorzystaniem arkusza rejestracyjnego do przetwarzania komputerowego oraz kwestionariusza BREAST-Q, który jest zwalidowanym międzynarodowo i autoryzowanym kwestionariuszem z odbiciem lustrzanym. Cyfrowa dokumentacja fotograficzna (standardowy kierunek 5 z opuszczonymi ramionami i kierunek ap z podniesionymi ramionami)

Planowana liczba pacjentów:

Celem badania klinicznego jest zmierzenie z długoterminową obserwacją oraz jakościowymi i ilościowymi wskaźnikami zmian w wynikach kosmetycznych, jakości życia i zadowoleniu pacjentek po odroczonej-natychmiastowej rekonstrukcji piersi znormalizowaną techniką mastektomii oszczędzającej sutek z redukcją skóry, SRNSM i SSM. Planowane podgrupy zawierają 50-50 przypadków. Planowana liczba pacjentów (liczona liczba pacjentów plus 10%): 50x2=100 +10 przypadków

• Należy uwzględnić 110 spraw. Planowany czas włączenia pacjenta: 1,5-2 lata

Planowany czas obserwacji:

Planowany czas obserwacji po operacji to 5 lat. Analiza pośrednia przeprowadzona po 2 latach mediany okresu obserwacji. Ostateczna analiza jest przeprowadzana 5 lat po zamknięciu okresu włączenia pacjenta.