Otwarte, jednoramienne badanie fazy II niraparybu w skojarzeniu z przeciwciałem anty-PD1 (białko programowanej śmierci komórkowej 1) u pacjentek z rakiem endometrium w stadium nawracającym/zaawansowanym

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik rozumie proces badania, podpisuje formularz świadomej zgody i wyraża zgodę na udział w badaniu
2. 18-70 lat i kobiety;
3. Potwierdzony histologicznie rak nabłonka endometrium (w tym gruczolakorak endometrioidalny, rak jasnokomórkowy, gruczolakorak surowiczy, odróżnicowany/niezróżnicowany rak endometrioidalny), mięsakomięsak (z wyłączeniem określonych typów raka nabłonkowego endometrium, takich jak drobnokomórkowy rak neuroendokrynny) oraz z wyłączeniem mięsaka macicy;

4. Nawrót lub zaawansowany rak endometrium, który nie nadaje się do leczenia miejscowego. Co najmniej chemioterapia pierwszego rzutu zakończyła się niepowodzeniem lub jest nietolerancyjna; W tym następujące

   • Pacjentki z nawrotem raka endometrium otrzymały co najmniej chemioterapię pierwszego rzutu z powodu nawrotu, a badania obrazowe sugerują progresję choroby w trakcie lub po leczeniu
   • Zaawansowany rak endometrium (stadium III-IV FIGO), który otrzymał chemioterapię neoadjuwantową/adjuwantową lub radykalną jednoczesną radioterapię i chemioterapię, progresja choroby podczas chemioterapii pierwszego rzutu lub nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszego rzutu
   • Chore z nawracającym rakiem endometrium nie tolerują chemioterapii pierwszego rzutu
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST1.1 na CT;
6. Pacjenci dostarczają utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie próbki tkanki nowotworowej do konsultacji patologicznej;
7. Stan wydajności ECOG 0-1;
8. Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni;

9. Dobra funkcja narządów, w tym:

   • Liczba neutrofilów ≥1500/µl (brak leczenia wspomagającego czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
   • Płytki krwi ≥100 000/µl (nie akceptować transfuzji płytek krwi ani żadnej formy leczenia zwiększającego liczbę płytek krwi w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania)
   • Hemoglobina ≥90 g/l (transfuzji nie należy podawać w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a EPO powinna być wymagana do leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy lub bilirubina bezpośrednia ≤1,0-krotność górnej granicy normy
   • AspAT i ALT ≤2,5 razy powyżej górnej granicy normy, przerzuty do wątroby muszą być ≤5 razy powyżej górnej granicy normy
   • Białko w moczu ≤ (+) lub 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu jest mniejsza niż 1 g
   • Hormon tyreotropowy (TSH) ≤1xGGN (jeśli nieprawidłowe, zbadaj również FT3, FT4, jeśli prawidłowe, można zaliczyć do grupy)
   • Kortyzol w osoczu ≤1xGGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​GGN (chyba że z powodu choroby stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe)
10. Działania niepożądane jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia powróciły do ​​stopnia ≤CTCAE 1 lub wartości wyjściowej, z wyjątkiem objawowo stabilnej neuropatii czuciowej lub utraty włosów ≤CTCAE stopnia 2, z wyjątkiem niedokrwistości.
11. Dozwolona była wcześniejsza terapia hormonalna lub immunoterapia.
12. Kobiety w wieku rozrodczym, które w momencie włączenia do badania miały ujemny wynik testu ciążowego i które zobowiązały się do stosowania odpowiedniej i skutecznej antykoncepcji lub abstynencji przez okres od rozpoczęcia do zakończenia badania oraz przez okres 3 miesięcy po ostatnim podaniu badany lek kwalifikował się do włączenia

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze otrzymanie jakiegokolwiek inhibitora PARP;
2. Pacjenci z innymi nowotworami inwazyjnymi innymi niż rak endometrium w ciągu pierwszych 5 lat od włączenia, z wyłączeniem pełnego leczenia różnych nowotworów in situ w ciągu 2 lat, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry, rak piersi itp.
3. Ostatnia ogólnoustrojowa lub radykalna terapia przeciwnowotworowa obejmująca radioterapię, chemioterapię i terapię celowaną (leczenie celowane drobnocząsteczkowe następuje w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem), immunoterapię i radioterapię paliatywną w celu opanowania objawów, zakończono co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym administracja.
4. Otrzymał chińskie leki patentowe lub chińskie leki ziołowe lub leki immunomodulujące (grasica, interferon, interleukina itp.) o działaniu przeciwnowotworowym 2 tygodnie przed rejestracją.
5. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub mają przejść poważną operację w okresie badania lub jakiekolwiek efekty chirurgiczne, które jeszcze nie ustąpiły po operacji.
6. Objawowe, niekontrolowane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych bez konieczności potwierdzenia radiologicznego; Pacjentów z uciskiem na rdzeń kręgowy można nadal rozważyć, jeśli otrzymali leczenie celowane i mają dowody na kliniczną stabilność > przez co najmniej 28 dni (kontrolowane przerzuty do OUN muszą być leczone leczenia, takiego jak radioterapia lub chemioterapia, co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania; U pacjentów nie powinny wystąpić nowe objawy związane ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym lub objawy wskazujące na postęp choroby, a pacjenci powinni przyjmować hormony w stałej dawce lub nie potrzebują hormonów. )
7. Niekontrolowane zapalenie opłucnej i wodobrzusze.
8. Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie błony naczyniowej oka lub konieczność zaakceptowania systemu terapii hormonalnej i/lub lub leczenia immunosupresyjnego u pacjentów z astmą (np. wymagających podania leku rozszerzającego oskrzela), z wyjątkiem: w ciągu ostatnich 2 lat bez systematycznego leczenia bielactwo, łysienie, choroba Gravesa-Basedowa, łuszczyca lub egzema, stabilne immunologiczne zapalenie tarczycy kontrolowane leczeniem, cukrzyca typu I wymagająca tylko stabilna insulina, astma dziecięca została całkowicie umorzona.
9. Leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojowa terapia hormonalna (>10 mg/d lub inny równoważny preparat hormonalny) były stosowane w celach immunosupresyjnych i były stosowane przez 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Dozwolone było miejscowe i ogólnoustrojowe stosowanie nieprzekraczające >10 mg/d lub innego równoważnego preparatu hormonalnego.
10. Przy aktywnym krwawieniu (potrzebują) badaczy do oceny krwawienia spowodowanego przez guz, ze skłonnością do krwawień lub ryzykiem krwawienia (np. funkcja pozornie nietypowa, leczona jest trombolizą i lekami przeciwzakrzepowymi (w tym konieczna jest długotrwała terapia przeciwpłytkowa).
11. zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny), zatorowość płucna;

12. Ciężka choroba układu krążenia lub historia choroby obejmują między innymi:

    • NYHA (New York Heart Association) zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4 w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
    • Cierpieli na niestabilną dusznicę bolesną lub nowo rozpoznaną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Zaburzenia rytmu wymagające interwencji terapeutycznej (do grupy można zaliczyć pacjentów przyjmujących β-adrenolityki lub digoksynę).
    • Wada zastawkowa serca z CTCAE≥2.
    • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg;
13. Pacjenci z umiarkowanymi lub większymi dysfunkcjami płuc, których nie można złagodzić, śródmiąższową chorobą płuc lub czynną gruźlicą płuc;
14. Pacjenci z czynnymi wrzodami, perforacją jelit, niedrożnością jelit i perforacją przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
15. Czynna choroba zapalna jelit, niekontrolowane nudności i wymioty, niezdolność do połknięcia badanego leku, jakakolwiek choroba żołądkowo-jelitowa, która może zakłócać wchłanianie i metabolizm leku;
16. Aktywne infekcje, takie jak ludzki wirus upośledzenia odporności, kiła, nieleczone aktywne zapalenie wątroby (liczba kopii HBV DNA większa niż 1000 IU/ml, HCV RNA dodatni) itp.
17. Ciężka infekcja wystąpiła 4 tygodnie przed pierwszym podaniem;
18. Inne poważne lub niekontrolowane choroby.
19. Otrzymali żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę 30 dni przed pierwszym podaniem;
20. Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na aktywne lub nieaktywne składniki badanego leku lub lek o podobnej budowie chemicznej; Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, lub spodziewający się zajścia w ciążę w okresie leczenia badanym lekiem;

21. Inne nieprawidłowości laboratoryjne:

    • Niemożliwa do skorygowania hiponatremia (sód <130 mmol/l; potas w surowicy <3,5 mmol/l);
    • Jakakolwiek przebyta lub obecna choroba, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania i wpływać na pełny udział pacjenta w badaniu lub które badacz uzna pacjenta za nieodpowiedniego do udziału w badaniu;
22. Każda sytuacja, którą badacz uzna za nieodpowiednią do udziału, w tym słabe zrozumienie i koordynację.