Un ensayo abierto, de un solo brazo, de fase II de niraparib en combinación con anticuerpo anti-PD1 (proteína de muerte celular programada 1) en pacientes con cáncer de endometrio en estadio avanzado/recurrente

Criterios de inclusión:

1. El sujeto comprende el proceso del ensayo, firma un formulario de consentimiento informado y acepta participar en la investigación.
2. 18-70 años de edad y mujer;
3. Carcinoma epitelial endometrial confirmado histológicamente (incluido el adenocarcinoma endometrioide, carcinoma de células claras, adenocarcinoma seroso, carcinoma endometrioide desdiferenciado/indiferenciado), carcinosarcoma (excluyendo tipos específicos de carcinoma epitelial endometrial como el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas) y sarcoma uterino;

4. Recurrencia o cáncer de endometrio avanzado que no es adecuado para el tratamiento local. Al menos la quimioterapia de primera línea ha fallado o es intolerante； Incluyendo los siguientes

   • Las pacientes con cáncer de endometrio recurrente han recibido al menos quimioterapia de primera línea para la recurrencia y los estudios por imágenes sugieren progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento.
   • Cáncer de endometrio avanzado (FIGO Etapa III-IV) que ha recibido quimioterapia neoadyuvante/quimioterapia adyuvante o radioterapia y quimioterapia simultáneas radicales, progresión de la enfermedad durante la quimioterapia de primera línea o recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento de primera línea
   • Las pacientes con cáncer de endometrio recurrente no pueden tolerar la quimioterapia de primera línea
5. Al menos una lesión medible por RECIST1.1 en TC;
6. Los sujetos proporcionan muestras de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina para consulta patológica;
7. Estado funcional ECOG 0-1;
8. Esperanza de vida ≥ 16 semanas;

9. Buen funcionamiento de los órganos, incluyendo:

   • Recuento de neutrófilos ≥1500/µL (sin tratamiento de apoyo con factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
   • Plaquetas ≥100,000/µL (No acepte transfusión de plaquetas ni ninguna forma de tratamiento para aumentar las plaquetas dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio)
   • Hemoglobina ≥90 g/L (no se debe recibir transfusión dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y se debe requerir EPO para el tratamiento de apoyo dentro de los 7 días)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad o bilirrubina directa ≤1,0 veces el límite superior de la normalidad
   • AST y ALT ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad, la metástasis hepática debe ser ≤5 veces el límite superior de la normalidad
   • Proteína urinaria ≤ (+), o la cuantificación de proteína en orina de 24 horas es inferior a 1 g
   • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤1xULN (si es anormal, también examine FT3, FT4, si es normal, puede incluirse en el grupo)
   • Cortisol plasmático ≤1xULN
   • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada≤1,5LSN (a menos que se esté usando terapia anticoagulante debido a una enfermedad)
10. Los efectos adversos de cualquier tratamiento anterior han regresado a ≤CTCAE grado 1 o al valor inicial, excepto por neuropatía sensorial sintomáticamente estable o pérdida de cabello ≤CTCAE grado 2, excepto por anemia.
11. Se permitió la terapia hormonal o inmunoterapia previa.
12. Mujeres en edad reproductiva que tuvieron una prueba de embarazo negativa al momento de la inscripción y que se comprometieron a usar métodos anticonceptivos adecuados y efectivos o abstinencia durante el período comprendido entre el comienzo y el final del estudio y durante un período de 3 meses después de la última administración de el medicamento del estudio era elegible para la inscripción

Criterio de exclusión:

1. Recepción previa de cualquier inhibidor de PARP;
2. Pacientes con otros cánceres invasivos distintos del cáncer de endometrio dentro de los primeros 5 años de inscripción, excluyendo el tratamiento completo de varios cánceres in situ dentro de los 2 años, como cáncer de piel de células escamosas, cáncer de mama, etc.
3. La última terapia antitumoral sistémica o radical, que incluye radioterapia, quimioterapia y terapia dirigida (la terapia dirigida con moléculas pequeñas es dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración), inmunoterapia y radioterapia paliativa para el control de los síntomas, se completó al menos 2 semanas antes de la primera administración.
4. Recibió medicamentos de patente china o medicinas herbales chinas o medicamentos inmunomoduladores (timo, interferón, interleucina, etc.) con efectos antitumorales 2 semanas antes de la inscripción.
5. Haber sido sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el período del estudio, o cualquier efecto quirúrgico que aún no se haya recuperado después de la cirugía.
6. Metástasis cerebrales sintomáticas, no controladas o metástasis neumoméngeas sin necesidad de confirmación radiográfica; Aún se puede considerar a los pacientes con compresión de la médula espinal si recibieron tratamiento dirigido y tienen evidencia de clínicamente estable > durante al menos 28 días (las metástasis controladas del SNC deben haber sido tratadas con tratamiento como radiación o quimioterapia al menos 1 mes antes del ingreso al estudio; Los pacientes no deben desarrollar nuevos síntomas asociados con lesiones del sistema nervioso central o síntomas indicativos de progresión de la enfermedad, y los pacientes deben tomar una dosis constante de hormonas o no necesitar hormonas. )
7. Pleural incontrolable y ascitis.
8. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, hepatitis, nefritis, inflamación de la glándula pituitaria, vasculitis, uveítis o necesidad de aceptar el sistema de terapia de hormonas sexuales y/ o terapia inmunosupresora en pacientes con asma (como la necesidad de broncodilatador), excepto los siguientes: En los últimos 2 años sin tratamiento sistemático vitíligo, alopecia, enfermedad de Graves, psoriasis o eczema, tiroiditis inmune estable controlada con tratamiento, diabetes tipo I que requiere sólo la insulina estable, el asma infantil ha sido completamente remisión.
9. La terapia hormonal sistémica o inmunosupresora (>10 mg/d u otra preparación hormonal equivalente) se estaba utilizando con fines inmunosupresores y continuó usándose 2 semanas antes de la inscripción. Se permitió el uso tópico y sistémico que no exceda >10 mg/d u otra preparación hormonal equivalente.
10. Con sangrado activo (necesidad) los investigadores deben evaluar el sangrado causado por el tumor, con tendencia al sangrado o riesgo de sangrado (como un tumor que afecta a los grandes vasos, bronquios importantes, incapaz de controlar el sangrado evidente después del tratamiento hemostático, bronquiectasias no curadas) o coagulación de la sangre función aparentemente inusual, se trata con trombólisis y anticoagulación (incluyendo la necesidad de terapia antiplaquetaria a largo plazo).
11. Eventos de trombosis o embolia en los últimos 6 meses, como accidente vascular cerebral (incluido el ataque isquémico transitorio), embolia pulmonar;

12. La enfermedad cardiovascular grave o los antecedentes médicos incluyen, entre otros, los siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 y 4 de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York) en los 6 meses anteriores a la inscripción.
    • Padeció angina inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la selección.
    • Arritmia que requiere intervención terapéutica (los pacientes que toman β-bloqueantes o digoxina pueden incluirse en el grupo).
    • Cardiopatía valvular con CTCAE≥2.
    • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg;
13. Pacientes con disfunción pulmonar moderada o superior que no se puede aliviar, enfermedad pulmonar intersticial o tuberculosis pulmonar activa;
14. Pacientes con úlceras activas, perforación intestinal, obstrucción intestinal no mitigada y antecedentes de perforación gastrointestinal durante los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
15. enfermedad inflamatoria intestinal activa, náuseas y vómitos incontrolables, incapacidad para tragar la medicación del estudio, cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo del fármaco;
16. Infecciones activas como el virus de la inmunodeficiencia humana, sífilis, hepatitis activa no tratada (número de copias de ADN del VHB superior a 1000 UI/ml, ARN del VHC positivo), etc.
17. Se produjo una infección grave 4 semanas antes de la primera administración;
18. Otras enfermedades graves o no controladas.
19. Haber recibido vacuna viva o vacuna viva atenuada 30 días antes de la primera administración;
20. Personas que se sabe que son alérgicas a los ingredientes activos o inactivos del fármaco del estudio o a un fármaco con una estructura química similar; Pacientes que están embarazadas o amamantando, o que se espera que queden embarazadas durante el período de tratamiento del estudio;

21. Otras anomalías de laboratorio:

    • Hiponatremia no corregible (sodio <130 mmol/L; potasio sérico <3,5 mmol/L);
    • Cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio anterior o actual que pueda interferir con los resultados del estudio y afectar la participación total del paciente en el estudio, o que el investigador considere que el paciente no es apto para participar en el estudio;
22. Cualquier situación que el investigador considere inadecuada para la participación, incluida la falta de comprensión y coordinación.