Uno studio in aperto, a braccio singolo, di fase II di Niraparib in combinazione con l'anticorpo anti-PD1 (proteina 1 della morte cellulare programmata) in pazienti con carcinoma endometriale in stadio ricorrente/avanzato

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto comprende il processo di sperimentazione, firma un modulo di consenso informato e accetta di partecipare alla ricerca
2. 18-70 anni e donne;
3. Carcinoma epiteliale endometriale confermato istologicamente (inclusi adenocarcinoma endometrioide, carcinoma a cellule chiare, adenocarcinoma sieroso, carcinoma endometrioide dedifferenziato/indifferenziato), carcinosarcoma (esclusi tipi specifici di carcinoma epiteliale endometriale come il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule) ed escluso il sarcoma uterino;

4. Recidiva o cancro dell'endometrio avanzato che non è adatto per il trattamento locale. Almeno la chemioterapia di prima linea ha fallito o è intollerante; Compresi i seguenti

   • Le pazienti con carcinoma endometriale ricorrente hanno ricevuto almeno la chemioterapia di prima linea per la recidiva e gli studi di imaging suggeriscono una progressione della malattia durante o dopo il trattamento
   • Carcinoma dell'endometrio avanzato (stadio FIGO III-IV) che ha ricevuto chemioterapia neoadiuvante/chemioterapia adiuvante o radioterapia e chemioterapia concomitanti radicali, progressione della malattia durante la chemioterapia di prima linea o recidiva entro 6 mesi dalla fine del trattamento di prima linea
   • Le pazienti con carcinoma endometriale ricorrente non possono tollerare la chemioterapia di prima linea
5. Almeno una lesione misurabile da RECIST1.1 su CT;
6. I soggetti forniscono campioni di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina per la consultazione patologica;
7. stato delle prestazioni ECOG 0-1;
8. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane;

9. Buona funzione degli organi, tra cui:

   • Conta dei neutrofili ≥1500/µL (nessun trattamento di supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
   • Piastrine ≥100.000/µL (non accettare trasfusioni di piastrine e qualsiasi forma di trattamento per aumentare le piastrine entro 2 settimane dall'inizio dello studio)
   • Emoglobina ≥90 g/L (la trasfusione non deve essere ricevuta entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e l'EPO deve essere richiesto per il trattamento di supporto entro 7 giorni)
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina ≥60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore del normale o bilirubina diretta ≤1,0 volte il limite superiore del normale
   • AST e ALT ≤2,5 volte il limite superiore della norma, le metastasi epatiche devono essere ≤5 volte il limite superiore della norma
   • Proteina urinaria ≤ (+), o la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è inferiore a 1 g
   • Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤1xULN (se anormale, esaminare anche FT3, FT4, se normale, può essere incluso nel gruppo)
   • Cortisolo plasmatico ≤1xULN
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 ULN (a meno che non venga utilizzata una terapia anticoagulante a causa della malattia)
10. Gli effetti avversi di qualsiasi trattamento precedente sono tornati a ≤CTCAE grado 1 o al basale, ad eccezione della neuropatia sensoriale sintomaticamente stabile o della perdita di capelli ≤CTCAE grado 2, ad eccezione dell'anemia.
11. Era consentita una precedente terapia ormonale o immunoterapica.
12. Donne in età riproduttiva che hanno avuto un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento e che si sono impegnate a utilizzare una contraccezione adeguata ed efficace o l'astinenza per il periodo dall'inizio alla fine dello studio e per un periodo di 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di il farmaco in studio era idoneo per l'arruolamento

Criteri di esclusione:

1. Previo ricevimento di qualsiasi inibitore di PARP;
2. Pazienti con altri tumori invasivi diversi dal carcinoma dell'endometrio entro i primi 5 anni dall'arruolamento, escluso il trattamento completo di vari tumori in situ entro 2 anni, come carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma mammario, ecc.
3. L'ultima terapia antitumorale sistemica o radicale, comprendente radioterapia, chemioterapia e terapia mirata (la terapia mirata a piccole molecole avviene entro 2 settimane prima della prima somministrazione), immunoterapia e radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi, è stata completata almeno 2 settimane prima della prima amministrazione.
4. Ricevuto medicinali brevettati cinesi o medicinali erboristici cinesi o farmaci immunomodulatori (timo, interferone, interleuchina, ecc.) Con effetti antitumorali 2 settimane prima dell'arruolamento.
5. - Sono stati sottoposti a intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o si prevede di sottoporsi a intervento chirurgico importante durante il periodo di studio, o eventuali effetti chirurgici che non si sono ancora ripresi dopo l'intervento chirurgico.
6. Metastasi cerebrali sintomatiche, non controllate o metastasi neuromeningee senza necessità di conferma radiografica; I pazienti con compressione del midollo spinale possono ancora essere presi in considerazione se hanno ricevuto un trattamento mirato e hanno evidenza di clinicamente stabile > per almeno 28 giorni (le metastasi controllate del SNC devono essere state trattate con trattamento come radiazioni o chemioterapia almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio; I pazienti non devono sviluppare nuovi sintomi associati a lesioni del sistema nervoso centrale o sintomi indicativi della progressione della malattia, e i pazienti devono assumere una dose costante di ormoni o non aver bisogno di ormoni. )
7. Pleurico incontrollabile e ascite.
8. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia di malattie autoimmuni (incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, enterite, epatite, nefrite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, uveite o necessità di accettare il sistema di terapia con ormoni sessuali e/ o terapia immunosoppressiva in pazienti con asma (come la necessità di broncodilatatore), ad eccezione dei seguenti: Negli ultimi 2 anni senza trattamento sistematico vitiligine, alopecia, morbo di Graves, psoriasi o eczema, tiroidite immunitaria stabile controllata con trattamento, diabete di tipo I che richiede solo insulina stabile, l'asma infantile è stata completamente la remissione.
9. La terapia ormonale immunosoppressiva o sistemica (> 10 mg/ die o altra preparazione ormonale equivalente) veniva utilizzata per scopi immunosoppressivi e continuava a essere utilizzata 2 settimane prima dell'arruolamento. Era consentito l'uso topico e sistemico non superiore a >10 mg/giorno o altra preparazione ormonale equivalente.
10. Con sanguinamento attivo (necessità) i ricercatori devono valutare il sanguinamento causato dal tumore, con tendenza al sanguinamento o rischio di sanguinamento (come tumore che coinvolge i grossi vasi, bronco importante, incapacità di controllare il sanguinamento evidente dopo il trattamento emostatico, bronchiectasie non curate) o coagulazione del sangue funzione apparentemente insolita, viene trattata con trombolisi e anticoagulanti (inclusa la necessità di terapia antipiastrinica a lungo termine).
11. Eventi di trombosi o embolia negli ultimi 6 mesi, come accidente vascolare cerebrale (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare;

12. Malattie cardiovascolari gravi o anamnesi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 e 4 della NYHA (New York Heart Association) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Soffriva di angina instabile o angina di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening.
    • Aritmie che richiedono un intervento terapeutico (possono essere inclusi nel gruppo pazienti che assumono β-bloccanti o digossina).
    • Cardiopatia valvolare con CTCAE≥2.
    • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg;
13. Pazienti con disfunzione polmonare moderata o superiore che non può essere alleviata, malattia polmonare interstiziale o tubercolosi polmonare attiva;
14. Pazienti con ulcere attive, perforazione intestinale, ostruzione intestinale non mitigata e una storia di perforazione gastrointestinale durante i 28 giorni precedenti l'arruolamento nello studio.
15. Malattia infiammatoria intestinale attiva, nausea e vomito incontrollabili, incapacità di deglutire il farmaco in studio, qualsiasi malattia gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento e il metabolismo del farmaco;
16. Infezioni attive come il virus dell'immunodeficienza umana, la sifilide, l'epatite attiva non trattata (numero di copie di HBV DNA superiore a 1000IU/ml, HCV RNA positivo), ecc.
17. L'infezione grave si è verificata 4 settimane prima della prima somministrazione;
18. Altre malattie gravi o incontrollate.
19. Aver ricevuto vaccino vivo o vaccino vivo attenuato 30 giorni prima della prima somministrazione;
20. Persone che sono note per essere allergiche ai principi attivi o inattivi del farmaco in studio o a un farmaco con una struttura chimica simile; Pazienti in gravidanza o allattamento o che si prevede una gravidanza durante il periodo di trattamento dello studio;

21. Altre anomalie di laboratorio:

    • Iponatriemia non correggibile (sodio <130 mmol/L; potassio sierico <3,5 mmol/L);
    • Qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio precedente o attuale che possa interferire con i risultati dello studio e influire sulla piena partecipazione del paziente allo studio, o che lo sperimentatore consideri il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio;
22. Qualsiasi situazione che l'investigatore ritenga inadatta alla partecipazione, inclusa la scarsa comprensione e coordinamento.