Anlotynib w połączeniu z podwójną terapią niraparybem w opornym na platynę nawracającym raku jasnokomórkowym jajnika. (CC-ANNIE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci zrozumieli przebieg badania, podpisali formularz świadomej zgody i wyrazili zgodę na udział w badaniu.
2. 18 ~ 70 lat, kobieta.
3. Histologicznie potwierdzony rak jasnokomórkowy jajnika.

4. Pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na platynie po pierwotnej operacji odciążającej i doświadczyli nawrotu lub progresji podczas terapii; lub doświadczył nawrotu lub progresji w ciągu 6 miesięcy po co najmniej 4 cyklach terapii opartej na pochodnych platyny; lub wystąpił nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny.

   Definicja nawrotu lub progresji: wyraźnie udokumentowana progresja radiograficzna lub antygen węglowodanowy (CA125) stale wzrastała (potwierdzona po 1 tygodniu) i towarzyszyły jej objawy kliniczne lub badanie fizykalne wskazujące na progresję choroby.

   Dozwolone jest otrzymanie nie więcej niż 1 schematu innego niż platyna pomiędzy 2 schematami opartymi na platynie; Pacjenci z nawrotem lub progresją choroby w trakcie terapii opartej na platynie lub pacjenci, u których czas od leczenia opartego na platynie (co najmniej 4 cykle) do nawrotu i progresji choroby jest krótszy niż 6 miesięcy, mogą otrzymać nie więcej niż 1 systematyczny schemat leczenia.

5. Oczekiwane przeżycie powyżej 16 tygodni.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ocena stanu fizycznego 0-1.

7. Dobra funkcja narządów.

   • Liczba neutrofilów ≥1500/µl
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/µl
   • Hemoglobina ≥10 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności górnej granicy lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej wartości granicznej lub bilirubina bezpośrednia ≤1,0-krotność górnej wartości granicznej
   • Transaminaza asparaginianowa i transaminaza alaninowa ≤ 2,5-krotność górnej wartości granicznej i ≤5-krotność górnej wartości granicznej, gdy występują przerzuty do wątroby
8. Wyniki testów ciążowych były ujemne, a pacjentki chciały stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie badania iw ciągu 3 miesięcy po ostatnim podaniu kombinacji CC-ANNIE; lub zachować abstynencję podczas procesu; lub kobiety bez potencjalnej płodności.
9. Zdolność do przestrzegania protokołu.
10. Wszystkie działania niepożądane wywołane chemioterapią powróciły do ​​stopnia 1. lub wartości początkowej wg Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE), z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej lub wypadania włosów ≤ stopnia 2. wg CTCAE.
11. Co najmniej 1 mierzalna zmiana (zgodnie z RECIST 1.1)
12. Odstęp między pierwszym podaniem CC-ANNIE combo a wcześniejszą chemioterapią, radioterapią, terapią celowaną, immunoterapią lub inną terapią przeciwnowotworową powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie lub co najmniej 6 tygodni, jeśli schemat chemioterapii obejmuje mitomycynę.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakakolwiek historia leczenia inhibitorami polimerazy poli(adenozynodifosforanu-rybozy) (PARP).
2. Alergia na aktywne lub nieaktywne składniki niraparybu lub leki o podobnej budowie chemicznej.
3. Alergia na aktywne lub nieaktywne składniki anlotynibu lub leki o podobnej budowie chemicznej.
4. Aktywne i niekontrolowane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego mogą nadal być brani pod uwagę, jeśli otrzymali leczenie celowane i mają dowody na stabilność kliniczną choroby przez co najmniej > 28 dni (kontrolowane przerzuty do mózgu muszą być poddane radioterapii lub chemioterapii co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania; pacjenci mogą nie mieć nowych objawów związanych ze zmianami w mózgu lub objawami wskazującymi na progresję choroby i albo przyjmują stabilną dawkę hormonu, albo nie muszą przyjmować hormonu).
5. Poważna operacja przeprowadzona w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub jakiekolwiek skutki chirurgiczne, które nie zostały usunięte po operacji lub chemioterapii.
6. >20% paliatywna radioterapia szpiku kostnego wykonana w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem.
7. Każdy inny nowotwór złośliwy wykluczony z raka jajnika został zdiagnozowany w ciągu 2 lat przed włączeniem (z wyjątkiem całkowicie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).
8. W połączeniu z centralnym rakiem płaskonabłonkowym płuc lub z ryzykiem wystąpienia masywnego krwioplucia (takiego jak rozstrzenie oskrzeli i nieleczona gruźlica).
9. Zespoły mielodysplastyczne (MDS) lub ostra białaczka mielocytowa (AML).

10. Poważne lub niekontrolowane choroby, w tym między innymi:

    • niekontrolowane nudności i wymioty, niemożność połknięcia badanego leku, wszelkie choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie i metabolizm leku.
    • aktywne infekcje wirusowe, takie jak ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C itp.
    • niekontrolowane duże drgawki, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub inne zaburzenia psychiczne, które wpływają na świadomą zgodę pacjenta.
    • niedobór odporności (z wyjątkiem splenektomii) lub inne choroby, które zdaniem naukowców mogą narażać pacjentów na toksyczność wysokiego ryzyka.

11. Skłonność do krwawień i historia zakrzepicy:

    • Jakiekolwiek krwawienia stopnia 2. wg CTCAE wystąpiły w ciągu 3 miesięcy lub krwawienia stopnia 3. ≥ CTCAE wystąpiły w ciągu 6 miesięcy.
    • Krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźna tendencja do krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy. Na przykład żylaki przełyku z ryzykiem krwawienia, miejscowe aktywne zmiany wrzodowe lub krew utajona w stolcu++
    • Aktywne krwawienia lub nieprawidłowa funkcja krzepnięcia, skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe
    • Potrzebujesz leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub heparyną
    • Potrzebujesz długotrwałej terapii przeciwpłytkowej (takiej jak aspiryna i klopidogrel)
    • Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny) i zatorowość płucna, wystąpiły w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

12. Historia ciężkiej choroby układu krążenia:

    • Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4 według New York Heart Association (NYHA).
    • Niestabilna dławica piersiowa lub nowo zdiagnozowana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem.
    • Arytmie wymagające interwencji terapeutycznej (można włączyć pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki lub digoksynę).
    • Wada zastawkowa serca wg CTCAE≥2.
    • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg).

13. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych:

    • hiponatremia (sód < 130 mmol/l); Wyjściowe stężenie potasu w surowicy < 3,5 mmol/l (przed przystąpieniem do badania można zastosować suplementację potasem).
    • Nieprawidłowa czynność tarczycy, której nie można utrzymać w normalnych granicach za pomocą leków.
14. Jakakolwiek przebyta lub obecna choroba, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą wpływać na wyniki badania lub wpływać na pełny udział pacjenta w badaniu, lub które badacz uzna za nieodpowiedniego pacjenta do badania. Pacjenci nie powinni otrzymywać transfuzji płytek krwi ani krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
15. Ciąża lub laktacja lub spodziewana ciąża podczas leczenia badanym lekiem.
16. Skorygowany odstęp Q-T (QTc) >450 ms. Jeśli pacjent ma wydłużony odstęp QTc, ale badacz ocenił przyczynę wydłużenia tego okresu jako rozrusznik serca (bez innych nieprawidłowości serca), konieczna będzie dyskusja z badaczem w celu ustalenia, czy pacjent nadaje się do badania.