Anlotinib Combinado com Niraparib Terapia Dupla em Carcinoma de Células Claras Recorrente de Ovário Resistente à Platina. (CC-ANNIE)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes compreenderam o processo do teste, assinaram o termo de consentimento informado e concordaram em participar do estudo.
2. 18 ~ 70 anos, feminino.
3. Carcinoma ovariano de células claras confirmado histologicamente.

4. As pacientes receberam quimioterapia à base de platina após a cirurgia de citorredução primária e apresentaram recorrência ou progressão durante a terapia; ou experimentou uma recorrência ou progressão dentro de 6 meses após pelo menos 4 ciclos de terapia à base de platina; ou experimentou uma recorrência dentro de 6 meses após o final da última quimioterapia à base de platina.

   Definição de recorrência ou progressão: progressão radiográfica claramente documentada ou antígeno de carboidrato (CA125) aumentado continuamente (confirmado após 1 semana) e acompanhado por sintomas clínicos ou exame físico, indicando progressão da doença.

   É permitido receber não mais do que 1 regime sem platina entre 2 regimes à base de platina; Pacientes com recorrência ou progressão da doença durante a terapia à base de platina ou pacientes cujo tempo desde o tratamento à base de platina (pelo menos 4 ciclos) até a recorrência e progressão da doença é inferior a 6 meses podem receber não mais do que 1 regime de tratamento sistemático.

5. Sobrevida esperada superior a 16 semanas.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pontuação de estado físico 0-1.

7. Bom funcionamento do órgão.

   • Contagens de neutrófilos ≥1500/µL
   • Contagens de plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥10g/dl
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o valor limite superior ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o valor limite superior ou bilirrubina direta ≤1,0 vezes o valor limite superior
   • Aspartato transaminase e alanina transaminase ≤ 2,5 vezes o valor limite superior e ≤ 5 vezes o valor limite superior quando houver metástase hepática
8. Os resultados do teste de gravidez foram negativos e as pacientes estavam dispostas a usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e dentro de 3 meses após a última administração da combinação CC-ANNIE; ou manter a abstinência durante o julgamento; ou mulheres sem potencial de fertilidade.
9. Capacidade de cumprir o protocolo.
10. Todos os eventos adversos causados ​​pela quimioterapia recuperaram para Eventos Adversos do Common Terminology Criteria (CTCAE) grau 1 ou basal, exceto para neuropatia sensorial estável ou perda de cabelo ≤ CTCAE grau 2.
11. Pelo menos 1 lesão mensurável (de acordo com RECIST 1.1)
12. O intervalo entre a administração inicial do combo CC-ANNIE e quimioterapia anterior, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou outra terapia antitumoral deve ser de pelo menos 4 semanas, ou pelo menos 6 semanas se o regime de quimioterapia incluir mitomicina.

Critério de exclusão:

1. Qualquer histórico de tratamento com inibidores da poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP).
2. Alergia a ingredientes ativos ou inativos de niraparibe ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes.
3. Alergia a ingredientes ativos ou inativos de anlotinibe ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes.
4. Metástase cerebral ativa e incontrolável ou metástase leptomeníngea. Pacientes com compressão da medula espinhal ainda podem ser considerados se tiverem recebido tratamento direcionado e tiverem evidência de estabilidade clínica da doença por pelo menos > 28 dias (metástase cerebral controlada deve ter recebido radioterapia ou quimioterapia pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo; pacientes pode não ter novos sintomas relacionados a lesões cerebrais ou sintomas que indiquem progressão da doença e tomar uma dose estável de hormônio ou não precisar tomar hormônio).
5. Grande cirurgia realizada dentro de 3 semanas antes da inscrição, ou quaisquer efeitos cirúrgicos que não tenham sido recuperados da cirurgia ou quimioterapia.
6. >20% radioterapia paliativa da medula óssea realizada dentro de 1 semana antes da inscrição.
7. Qualquer outro tumor maligno, exceto câncer de ovário, foi diagnosticado dentro de 2 anos antes da inscrição (exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas completamente tratado).
8. Combinado com carcinoma de células escamosas central dos pulmões ou em risco de hemoptise maciça (como bronquiectasia e tuberculose não curada).
9. Síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia mielocítica aguda (LMA).

10. Doenças graves ou incontroláveis, incluindo, entre outras:

    • náuseas e vômitos incontroláveis, incapacidade de engolir o medicamento do estudo, qualquer doença gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo do medicamento.
    • infecções virais ativas, como vírus da imunodeficiência humana, hepatite B, hepatite C, etc.
    • convulsões maiores descontroladas, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou outros transtornos mentais que afetam o consentimento informado do paciente.
    • deficiência imunológica (exceto esplenectomia) ou outras doenças que os pesquisadores acreditam que podem expor os pacientes a toxicidade de alto risco.

11. Propenso a sangramento e história de trombose:

    • Quaisquer acontecimentos hemorrágicos de grau 2 CTCAE ocorreram no prazo de 3 meses, ou eventos hemorrágicos de grau ≥ CTCAE 3 ocorreram no prazo de 6 meses.
    • História de sangramento gastrointestinal ou tendência clara de sangramento gastrointestinal dentro de 6 meses. Por exemplo, varizes esofágicas com risco de sangramento, úlceras locais ativas ou sangue oculto nas fezes++
    • Sangramento ativo ou função de coagulação anormal, tem tendência a sangramento ou está recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante
    • Necessita de terapia anticoagulante com varfarina ou heparina
    • Necessita de terapia antiplaquetária de longo prazo (como aspirina e clopidogrel)
    • Eventos trombóticos ou embólicos ocorreram nos últimos 6 meses, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquêmico transitório) e embolia pulmonar.

12. História de doença cardiovascular grave:

    • Insuficiência cardíaca congestiva de grau 3 e 4 da New York Heart Association (NYHA).
    • Angina instável ou angina recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao estudo.
    • Arritmias que requerem intervenção terapêutica (podem ser incluídos pacientes em uso de betabloqueadores ou digoxina).
    • CTCAE≥2 valvopatia.
    • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).

13. Exames laboratoriais anormais:

    • Hiponatremia (sódio < 130 mmol/L); Potássio sérico basal < 3,5mmol/L (suplemento de potássio pode ser usado antes de entrar no estudo).
    • Função tireoidiana anormal que não pode ser mantida dentro dos limites normais com medicação.
14. Qualquer doença anterior ou atual, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa interferir nos resultados do estudo ou afetar a plena participação do paciente no estudo, ou que o investigador considere o paciente inadequado para o estudo. Os pacientes não devem receber transfusões de plaquetas ou glóbulos vermelhos dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.
15. Gravidez ou lactação, ou gravidez prevista durante o tratamento do estudo.
16. Intervalo Q-T corrigido (QTc)>450 ms. Se o paciente tiver intervalo QTc prolongado, mas o investigador avaliou o motivo do período prolongado como marca-passo (sem outras anormalidades cardíacas), será necessária uma discussão com o investigador para determinar se o paciente é adequado para o estudo.