Анлотиниб в сочетании с двойной терапией нирапарибом при резистентной к платине рецидивирующей светлоклеточной карциноме яичников. (CC-ANNIE)

Критерии включения:

1. Пациенты поняли процесс тестирования, подписали форму информированного согласия и согласились участвовать в исследовании.
2. 18-70 лет, женщина.
3. Гистологически подтвержденный светлоклеточный рак яичников.

4. Пациенты получали химиотерапию на основе платины после первичной операции по уменьшению объема, и во время терапии у них возникали рецидивы или прогрессирование; или возник рецидив или прогрессирование в течение 6 месяцев после не менее 4 циклов терапии на основе препаратов платины; или возник рецидив в течение 6 месяцев после окончания последней химиотерапии на основе препаратов платины.

   Определение рецидива или прогрессирования: четко документированное рентгенологически прогрессирование или углеводный антиген (СА125) постоянно увеличивались (подтверждено через 1 неделю) и сопровождались клиническими симптомами или данными физического осмотра, указывающими на прогрессирование заболевания.

   Допускается прием не более 1 неплатиновой схемы между 2 схемами на основе платины; Пациентам с рецидивом или прогрессированием заболевания на фоне терапии препаратами платины или пациентам, у которых время от лечения препаратами платины (не менее 4 циклов) до рецидива и прогрессирования заболевания составляет менее 6 мес, допускается проведение не более 1 систематической схемы лечения.

5. Ожидаемая выживаемость более 16 недель.
6. Оценка физического состояния по шкале ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0–1.

7. Хорошая работа органов.

   • Количество нейтрофилов ≥1500/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥10 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхнего предела или скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (согласно формуле Кокрофта-Голта)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы или прямой билирубин ≤1,0 раза выше верхней границы
   • Аспартаттрансаминаза и аланинтрансаминаза ≤ 2,5 раза от верхнего предельного значения и ≤ 5 раз от верхнего предельного значения при наличии метастазов в печень
8. Результаты теста на беременность были отрицательными, и пациенты желали использовать соответствующие методы контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема комбо CC-ANNIE; или воздерживаться во время судебного разбирательства; или женщины без потенциальной фертильности.
9. Умение соблюдать протокол.
10. Все нежелательные явления, вызванные химиотерапией, восстановились до уровня нежелательных явлений по Общей терминологии (CTCAE) 1-го или исходного уровня, за исключением стабильной сенсорной невропатии или выпадения волос ≤ CTCAE-класса 2.
11. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение (согласно RECIST 1.1)
12. Интервал между начальным введением CC-ANNIE combo и предшествующей химиотерапией, лучевой терапией, таргетной терапией, иммунотерапией или другой противоопухолевой терапией должен составлять не менее 4 недель или не менее 6 недель, если схема химиотерапии включает митомицин.

Критерий исключения:

1. Любые ингибиторы поли(аденозиндифосфат-рибозы) полимеразы (PARP) в анамнезе.
2. Аллергия на активные или неактивные ингредиенты нирапариба или препараты с аналогичной химической структурой.
3. Аллергия на активные или неактивные ингредиенты анлотиниба или препаратов с аналогичной химической структурой.
4. Активные и неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Пациенты со сдавлением спинного мозга все еще могут быть рассмотрены, если они получили целевое лечение и имеют доказательства клинической стабильности заболевания в течение как минимум > 28 дней (контролируемые метастазы в головной мозг должны пройти лучевую терапию или химиотерапию по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование; пациенты может не иметь новых симптомов, связанных с поражением головного мозга, или симптомов, указывающих на прогрессирование заболевания, и либо принимать стабильную дозу гормона, либо не нуждаться в приеме гормона).
5. Обширное хирургическое вмешательство, проведенное в течение 3 недель до включения в исследование, или любые хирургические последствия, которые не были устранены после хирургического вмешательства или химиотерапии.
6. > 20% паллиативной лучевой терапии костного мозга, проведенной в течение 1 недели до включения в исследование.
7. Любая другая злокачественная опухоль, за исключением рака яичников, диагностированного в течение 2 лет до включения в исследование (за исключением полностью вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи).
8. В сочетании с центральным плоскоклеточным раком легких или при угрозе массивного кровохарканья (например, при бронхоэктазах и нелеченном туберкулезе).
9. Миелодиспластические синдромы (МДС) или острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ).

10. Серьезные или неконтролируемые заболевания, включая, но не ограничиваясь:

    • неконтролируемая тошнота и рвота, неспособность проглотить исследуемый препарат, любое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на всасывание и метаболизм препарата.
    • активные вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека, гепатит В, гепатит С и др.
    • неконтролируемые большие припадки, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или другие психические расстройства, влияющие на информированное согласие пациента.
    • иммунодефицит (за исключением спленэктомии) или другие заболевания, которые, по мнению исследователей, могут подвергать пациентов токсичности высокого риска.

11. Склонны к кровотечениям и тромбозу в анамнезе:

    • Любые кровотечения 2 степени по СТСАЕ произошли в течение 3 месяцев, или случаи кровотечения ≥ 3 степени по СТСАЕ произошли в течение 6 месяцев.
    • Наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений или явная склонность к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 мес. Например, варикозное расширение вен пищевода с риском кровотечения, локальные активные язвы или скрытая кровь в стуле++.
    • Активное кровотечение или аномальная функция свертывания крови, склонность к кровотечениям или получение тромболитической или антикоагулянтной терапии.
    • Нужна антикоагулянтная терапия варфарином или гепарином
    • Нужна длительная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин и клопидогрель)
    • Тромботические или эмболические события, произошедшие за последние 6 месяцев, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) и легочную эмболию.

12. В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые заболевания:

    • Застойная сердечная недостаточность 3 и 4 степени тяжести Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • Нестабильная стенокардия или впервые диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до исследования.
    • Аритмии, требующие терапевтического вмешательства (могут быть включены пациенты, принимающие бета-блокаторы или дигоксин).
    • CTCAE≥2 клапанный порок сердца.
    • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).

13. Аномальные лабораторные анализы:

    • Гипонатриемия (натрий < 130 ммоль/л); Исходный уровень калия в сыворотке крови < 3,5 ммоль/л (добавка калия может быть использована до включения в исследование).
    • Аномальная функция щитовидной железы, которую нельзя поддерживать в пределах нормы с помощью лекарств.
14. Любое предшествующее или текущее заболевание, лечение или отклонение лабораторных показателей, которые могут повлиять на результаты исследования или повлиять на полное участие пациента в исследовании, или которые исследователь считает пациента непригодным для участия в исследовании. Пациенты не должны получать переливание тромбоцитов или эритроцитов в течение 4 недель до начала лечения исследуемым препаратом.
15. Беременность или лактация, или ожидаемая беременность во время исследуемого лечения.
16. Скорректированный интервал Q-T (QTc) > 450 мс. Если у пациента удлинен интервал QTc, но исследователь определил причину удлинения периода как кардиостимулятор (без других сердечных аномалий), потребуется обсуждение с исследователем, чтобы определить, подходит ли пациент для исследования.