Anlotinib combinado con terapia dual de niraparib en carcinoma de células claras de ovario recurrente resistente al platino. (CC-ANNIE)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes entendieron el proceso de prueba, firmaron el formulario de consentimiento informado y aceptaron participar en el estudio.
2. 18 ~70 años, mujer.
3. Carcinoma de células claras de ovario confirmado histológicamente.

4. Los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino después de la cirugía de citorreducción primaria y experimentaron una recurrencia o progresión durante la terapia; o experimentó una recurrencia o progresión dentro de los 6 meses después de al menos 4 ciclos de terapia basada en platino; o experimentó una recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final de la última quimioterapia basada en platino.

   Definición de recurrencia o progresión: progresión radiográfica claramente documentada o aumento continuo del antígeno carbohidrato (CA125) (confirmado después de 1 semana) y acompañado de síntomas clínicos o examen físico, que indican progresión de la enfermedad.

   Está permitido recibir no más de 1 régimen sin platino entre 2 regímenes basados ​​en platino; Los pacientes con recurrencia o progresión de la enfermedad durante la terapia basada en platino o pacientes cuyo tiempo desde el tratamiento basado en platino (al menos 4 ciclos) hasta la recurrencia y progresión de la enfermedad es inferior a 6 meses no pueden recibir más de 1 régimen de tratamiento sistemático.

5. Supervivencia esperada más de 16 semanas.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) puntaje de estado físico 0-1.

7. Buen funcionamiento de los órganos.

   • Recuento de neutrófilos ≥1500/µL
   • Recuentos de plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥10g/dl
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el valor límite superior, o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft Gault)
   • Bilirrubina total≤1,5 veces el valor límite superior o bilirrubina directa ≤1,0 veces el valor límite superior
   • Aspartato transaminasa y alanina transaminasa ≤ 2,5 veces el valor límite superior y ≤ 5 veces el valor límite superior cuando existe metástasis hepática
8. Los resultados de la prueba de embarazo fueron negativos y las pacientes estaban dispuestas a usar métodos anticonceptivos apropiados durante el ensayo y dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de la combinación CC-ANNIE; o guardar abstinencia durante el juicio; o mujeres sin fertilidad potencial.
9. Capacidad para cumplir con el protocolo.
10. Todos los eventos adversos causados ​​por la quimioterapia se recuperaron al grado 1 o al inicio de los eventos adversos de los criterios de terminología común (CTCAE), excepto la neuropatía sensorial estable o la pérdida de cabello ≤ grado 2 de los CTCAE.
11. Al menos 1 lesión medible (según RECIST 1.1)
12. El intervalo entre la administración inicial de la combinación CC-ANNIE y la quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia u otra terapia antitumoral previa debe ser de al menos 4 semanas, o al menos 6 semanas si el régimen de quimioterapia incluye mitomicina.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier historial de tratamiento con inhibidores de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP).
2. Alergia a los ingredientes activos o inactivos de niraparib o fármacos con estructuras químicas similares.
3. Alergia a los ingredientes activos o inactivos de anlotinib o fármacos con estructuras químicas similares.
4. Metástasis cerebral activa e incontrolable o metástasis leptomeníngea. Los pacientes con compresión de la médula espinal aún pueden ser considerados si han recibido un tratamiento dirigido y tienen evidencia de estabilidad clínica de la enfermedad durante al menos > 28 días (las metástasis cerebrales controladas deben haber recibido radioterapia o quimioterapia al menos 1 mes antes del ingreso al estudio; los pacientes puede no tener nuevos síntomas relacionados con lesiones cerebrales o síntomas que indiquen progresión de la enfermedad y tomar una dosis estable de hormonas o no necesitar tomar hormonas).
5. Cirugía mayor realizada dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción, o cualquier efecto quirúrgico que no se haya recuperado de la cirugía o la quimioterapia.
6. >20 % de radioterapia paliativa de médula ósea realizada en la semana anterior a la inscripción.
7. Cualquier otro tumor maligno que excluya el cáncer de ovario haya sido diagnosticado dentro de los 2 años anteriores a la inscripción (excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas completamente tratado).
8. Combinado con carcinoma central de células escamosas de pulmón o con riesgo de hemoptisis masiva (como bronquiectasias y tuberculosis no curada).
9. Síndromes mielodisplásicos (MDS) o leucemia mielocítica aguda (AML).

10. Enfermedades graves o incontrolables, incluidas, entre otras, las siguientes:

    • náuseas y vómitos incontrolables, incapacidad para tragar el fármaco del estudio, cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo del fármaco.
    • infecciones virales activas como el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B, hepatitis C, etc.
    • convulsiones mayores no controladas, compresión medular inestable, síndrome de vena cava superior u otros trastornos mentales que afecten el consentimiento informado del paciente.
    • inmunodeficiencia (excepto esplenectomía), u otras enfermedades que los investigadores creen que pueden exponer a los pacientes a toxicidad de alto riesgo.

11. Propenso al sangrado y antecedentes de trombosis:

    • Cualquier evento hemorrágico de grado 2 de CTCAE ocurrido dentro de los 3 meses, o ≥ eventos hemorrágicos de grado 3 de CTCAE ocurridos dentro de los 6 meses.
    • Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia clara de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses. Por ejemplo, várices esofágicas con riesgo de sangrado, lesiones ulcerosas activas locales o sangre oculta en heces++
    • Sangrado activo o función anormal de la coagulación, tiene tendencia al sangrado o está recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante
    • Necesita terapia anticoagulante con warfarina o heparina
    • Necesita terapia antiplaquetaria a largo plazo (como aspirina y clopidogrel)
    • Eventos trombóticos o embólicos ocurridos en los últimos 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluido el ataque isquémico transitorio) y embolia pulmonar.

12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva de grados 3 y 4 de la New York Heart Association (NYHA).
    • Angina inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al estudio.
    • Arritmias que requieran intervención terapéutica (pueden incluirse pacientes que toman betabloqueantes o digoxina).
    • CTCAE≥2 valvulopatía cardiaca.
    • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

13. Pruebas de laboratorio anormales:

    • Hiponatremia (sodio < 130 mmol/L); Potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (se puede usar un suplemento de potasio antes de ingresar al estudio).
    • Función tiroidea anormal que no se puede mantener dentro de los límites normales con medicamentos.
14. Cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio anterior o actual que pueda interferir con los resultados del estudio o afectar la participación plena del paciente en el estudio, o que el investigador considere que el paciente no es apto para el estudio. Los pacientes no deben recibir transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
15. Embarazo o lactancia, o embarazo esperado durante el tratamiento del estudio.
16. Intervalo Q-T corregido (QTc)>450 ms. Si el paciente tiene un intervalo QTc prolongado, pero el investigador evaluó el motivo del período prolongado como marcapasos (sin otras anomalías cardíacas), se requerirá una discusión con el investigador para determinar si el paciente es apto para el estudio.