Anlotinib v kombinaci s duální terapií Niraparib u recidivujícího karcinomu z jasných buněk vaječníků rezistentního na platinu. (CC-ANNIE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti pochopili testovací proces, podepsali formulář informovaného souhlasu a souhlasili s účastí ve studii.
2. 18 ~ 70 let, žena.
3. Histologicky potvrzený ovariální karcinom z jasných buněk.

4. Pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny po primární operaci debulkingu a během terapie zaznamenali recidivu nebo progresi; nebo došlo k recidivě nebo progresi během 6 měsíců po alespoň 4 cyklech léčby na bázi platiny; nebo došlo k recidivě během 6 měsíců po ukončení poslední chemoterapie na bázi platiny.

   Definice recidivy nebo progrese: jasně dokumentovaná radiografická progrese nebo sacharidový antigen (CA125) se kontinuálně zvyšuje (potvrzeno po 1 týdnu) a je doprovázeno klinickými příznaky nebo fyzikálním vyšetřením, což ukazuje na progresi onemocnění.

   Mezi 2 režimy na bázi platiny je povoleno přijímat nejvýše 1 neplatinový režim; Pacienti s recidivou nebo progresí onemocnění během léčby na bázi platiny nebo pacienti, jejichž doba od léčby na bázi platiny (alespoň 4 cykly) do recidivy a progrese onemocnění je kratší než 6 měsíců, nesmějí dostávat více než 1 systematický léčebný režim.

5. Očekávané přežití více než 16 týdnů.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skóre fyzického stavu 0-1.

7. Dobrá funkce orgánů.

   • Počet neutrofilů ≥1500/µl
   • Počet krevních destiček ≥100 000/µl
   • Hemoglobin ≥10 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní limitní hodnoty nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroft Gaultova vzorce)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní mezní hodnoty nebo přímý bilirubin ≤ 1,0 násobek horní mezní hodnoty
   • Aspartáttransamináza a alanintransamináza ≤ 2,5násobek horní limitní hodnoty a ≤5násobek horní limitní hodnoty, pokud existují jaterní metastázy
8. Výsledky těhotenských testů byly negativní a pacientky ochotné používat vhodné antikoncepční metody během studie a do 3 měsíců po posledním podání CC-ANNIE combo; nebo během soudního řízení dodržet abstinenci; nebo ženy bez potenciální plodnosti.
9. Schopnost dodržovat protokol.
10. Všechny nežádoucí příhody způsobené chemoterapií se vrátily na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE), s výjimkou stabilní senzorické neuropatie nebo ztráty vlasů ≤ CTCAE stupeň 2.
11. Alespoň 1 měřitelná léze (podle RECIST 1.1)
12. Interval mezi úvodním podáním CC-ANNIE combo a předchozí chemoterapií, radioterapií, cílenou terapií, imunoterapií nebo jinou protinádorovou terapií by měl být alespoň 4 týdny, nebo alespoň 6 týdnů, pokud chemoterapeutický režim zahrnuje mitomycin.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli historie léčby inhibitory poly(adenosindifosfát-ribóza)polymerázy (PARP).
2. Alergie na aktivní nebo neaktivní složky niraparibu nebo léků s podobnou chemickou strukturou.
3. Alergie na aktivní nebo neaktivní složky anlotinibu nebo léků s podobnou chemickou strukturou.
4. Aktivní a nekontrolovatelné metastázy v mozku nebo leptomeningeální metastázy. Pacienti s kompresí míchy mohou být stále považováni za pacienty, kteří podstoupili cílenou léčbu a mají důkazy o klinické stabilitě onemocnění po dobu alespoň > 28 dnů (kontrolované mozkové metastázy musí podstoupit radioterapii nebo chemoterapii alespoň 1 měsíc před vstupem do studie; pacienti nemusí mít nové příznaky související s mozkovými lézemi nebo příznaky naznačující progresi onemocnění a buď užívat stabilní dávku hormonu, nebo hormon užívat nemusí).
5. Velký chirurgický zákrok provedený do 3 týdnů před zařazením nebo jakékoli chirurgické následky, které nebyly po operaci nebo chemoterapii obnoveny.
6. >20 % paliativní radioterapie kostní dřeně provedená do 1 týdne před zařazením.
7. Jakýkoli jiný maligní nádor vylučující rakovinu vaječníků byl diagnostikován do 2 let před zařazením do studie (s výjimkou kompletně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže).
8. V kombinaci s centrálním spinocelulárním karcinomem plic nebo s rizikem masivní hemoptýzy (jako je bronchiektázie a nevyléčená tuberkulóza).
9. Myelodysplastické syndromy (MDS) nebo akutní myelocytární leukémie (AML).

10. Závažná nebo nekontrolovatelná onemocnění, mimo jiné včetně:

    • nekontrolovatelná nevolnost a zvracení, neschopnost spolknout studovaný lék, jakékoli gastrointestinální onemocnění, které může interferovat s vstřebáváním a metabolismem léku.
    • aktivní virové infekce, jako je virus lidské imunodeficience, hepatitida B, hepatitida C atd.
    • nekontrolované velké záchvaty, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jiné duševní poruchy, které ovlivňují informovaný souhlas pacienta.
    • imunitní nedostatečnost (kromě splenektomie) nebo jiná onemocnění, o kterých se vědci domnívají, že mohou pacienty vystavit vysoce rizikové toxicitě.

11. Sklon ke krvácení a trombóza v anamnéze:

    • Jakékoli krvácivé příhody 2. stupně CTCAE se vyskytly během 3 měsíců nebo ≥ krvácivé příhody 3. stupně CTCAE se objevily během 6 měsíců.
    • Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo jasná tendence gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců. Například jícnové varixy s rizikem krvácení, lokální aktivní vředové léze nebo skrytá krev ve stolici++
    • Aktivní krvácení nebo abnormální koagulační funkce, mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu
    • Potřebujete antikoagulační léčbu warfarinem nebo heparinem
    • Potřebujete dlouhodobou protidestičkovou léčbu (jako je aspirin a klopidogrel)
    • V posledních 6 měsících se vyskytly trombotické nebo embolické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodné ischemické ataky) a plicní embolie.

12. Těžké kardiovaskulární onemocnění v anamnéze:

    • Městnavé srdeční selhání 3. a 4. stupně podle New York Heart Association (NYHA).
    • Nestabilní angina pectoris nebo nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před studií.
    • Arytmie vyžadující terapeutickou intervenci (mohou být zahrnuti pacienti užívající betablokátory nebo digoxin).
    • CTCAE≥2 chlopenní onemocnění srdce.
    • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).

13. Abnormální laboratorní testy:

    • Hyponatremie (sodík < 130 mmol/l); Výchozí hladina draslíku v séru < 3,5 mmol/L (doplněk draslíku lze použít před vstupem do studie).
    • Abnormální funkce štítné žlázy, kterou nelze pomocí léků udržet v normálních mezích.
14. Jakékoli předchozí nebo současné onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormalita, která může interferovat s výsledky studie nebo ovlivnit plnou účast pacienta ve studii, nebo kterou zkoušející považuje pacienta za nevhodného pro studii. Pacienti by neměli dostávat transfuze krevních destiček nebo červených krvinek během 4 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem.
15. Těhotenství nebo kojení nebo očekávané těhotenství během studijní léčby.
16. Opravený interval Q-T (QTc)>450 ms. Pokud má pacient prodloužený QTc interval, ale zkoušející vyhodnotil důvod prodlouženého období jako kardiostimulátor (bez dalších srdečních abnormalit), bude nutná diskuse s vyšetřujícím, aby se určilo, zda je pacient vhodný pro studii.