Anlotinib combinato con Niraparib doppia terapia nel carcinoma ovarico a cellule chiare recidivante resistente al platino. (CC-ANNIE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti hanno compreso il processo del test, hanno firmato il modulo di consenso informato e hanno accettato di partecipare allo studio.
2. 18 ~ 70 anni, femmina.
3. Carcinoma ovarico a cellule chiare confermato istologicamente.

4. I pazienti hanno ricevuto chemioterapia a base di platino dopo l'intervento di debulking primario e hanno manifestato una recidiva o una progressione durante la terapia; o ha avuto una recidiva o progressione entro 6 mesi dopo almeno 4 cicli di terapia a base di platino; o ha avuto una recidiva entro 6 mesi dalla fine dell'ultima chemioterapia a base di platino.

   Definizione di recidiva o progressione: progressione radiografica chiaramente documentata o aumento continuo dell'antigene dei carboidrati (CA125) (confermato dopo 1 settimana) e accompagnato da sintomi clinici o esame fisico, indicanti la progressione della malattia.

   È consentito ricevere non più di 1 regime non a base di platino tra 2 regimi a base di platino; I pazienti con recidiva o progressione della malattia durante la terapia a base di platino o i pazienti il ​​cui tempo dal trattamento a base di platino (almeno 4 cicli) alla recidiva e progressione della malattia è inferiore a 6 mesi possono ricevere non più di 1 regime di trattamento sistematico.

5. Sopravvivenza attesa superiore a 16 settimane.
6. Punteggio dello stato fisico ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.

7. Buona funzionalità degli organi.

   • Conta dei neutrofili ≥1500/µL
   • Conta piastrinica ≥100.000/µL
   • Emoglobina ≥10 g/dl
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il valore limite superiore o tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft Gault)
   • Bilirubina totale≤1,5 volte del valore limite superiore o bilirubina diretta ≤1,0 volte del valore limite superiore
   • Aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤ 2,5 volte del valore limite superiore e ≤ 5 volte del valore limite superiore in presenza di metastasi epatiche
8. I risultati del test di gravidanza sono stati negativi e le pazienti erano disposte a utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio ed entro 3 mesi dall'ultima somministrazione della combinazione CC-ANNIE; o mantenere l'astinenza durante il processo; o donne senza potenziale fertilità.
9. Capacità di rispettare il protocollo.
10. Tutti gli eventi avversi causati dalla chemioterapia sono tornati al grado CTCAE (Common Terminology Criteria Adverse Events) di grado 1 o al basale, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile o della perdita di capelli ≤ grado CTCAE 2.
11. Almeno 1 lesione misurabile (secondo RECIST 1.1)
12. L'intervallo tra la somministrazione iniziale della combinazione CC-ANNIE e la precedente chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia o altra terapia antitumorale deve essere di almeno 4 settimane o di almeno 6 settimane se il regime chemioterapico include la mitomicina.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia di trattamento con inibitori della poli(adenosina difosfato-ribosio) polimerasi (PARP).
2. Allergia ai principi attivi o inattivi di niraparib o farmaci con strutture chimiche simili.
3. Allergia ai principi attivi o inattivi di anlotinib o farmaci con strutture chimiche simili.
4. Metastasi cerebrali attive e incontrollabili o metastasi leptomeningee. I pazienti con compressione del midollo spinale possono ancora essere presi in considerazione se hanno ricevuto un trattamento mirato e hanno evidenza di stabilità clinica della malattia per almeno > 28 giorni (le metastasi cerebrali controllate devono aver ricevuto radioterapia o chemioterapia almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio; i pazienti potrebbe non avere nuovi sintomi correlati a lesioni cerebrali o sintomi che indicano la progressione della malattia e assumere una dose stabile di ormoni o non aver bisogno di assumere ormoni).
5. Chirurgia maggiore eseguita entro 3 settimane prima dell'arruolamento, o eventuali effetti chirurgici che non sono stati recuperati dall'intervento chirurgico o chemioterapia.
6. >20% di radioterapia palliativa del midollo osseo eseguita entro 1 settimana prima dell'arruolamento.
7. Qualsiasi altro tumore maligno esclude il cancro ovarico è stato diagnosticato entro 2 anni prima dell'arruolamento (ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose completamente trattato).
8. Combinato con carcinoma polmonare a cellule squamose centrali o a rischio di emottisi massiva (come bronchiectasie e tubercolosi non curata).
9. Sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia mielocitica acuta (AML).

10. Malattie gravi o incontrollabili, incluse ma non limitate a:

    • nausea e vomito incontrollabili, incapacità di deglutire il farmaco in studio, qualsiasi malattia gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento e il metabolismo del farmaco.
    • infezioni virali attive come il virus dell'immunodeficienza umana, l'epatite B, l'epatite C, ecc.
    • convulsioni maggiori incontrollate, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o altri disturbi mentali che influenzano il consenso informato del paziente.
    • deficienza immunitaria (tranne la splenectomia) o altre malattie che i ricercatori ritengono possano esporre i pazienti a tossicità ad alto rischio.

11. Soggetto a sanguinamento e anamnesi di trombosi:

    • Eventuali eventi di sanguinamento di grado 2 CTCAE si sono verificati entro 3 mesi o eventi di sanguinamento di grado 3 CTCAE ≥ si sono verificati entro 6 mesi.
    • Una storia di sanguinamento gastrointestinale o una chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi. Ad esempio, varici esofagee con rischio di sanguinamento, ulcere locali attive o sangue occulto nelle feci++
    • Sanguinamento attivo o funzione di coagulazione anomala, tendenza al sanguinamento o in corso di terapia trombolitica o anticoagulante
    • Necessità di terapia anticoagulante con warfarin o eparina
    • Necessità di una terapia antipiastrinica a lungo termine (come aspirina e clopidogrel)
    • Negli ultimi 6 mesi si sono verificati eventi trombotici o embolici, come accidenti cerebrovascolari (incluso attacco ischemico transitorio) ed embolia polmonare.

12. Storia di grave malattia cardiovascolare:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 e 4 della New York Heart Association (NYHA).
    • Angina instabile o angina di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello studio.
    • Aritmie che richiedono un intervento terapeutico (possono essere inclusi pazienti che assumono beta-bloccanti o digossina).
    • Cardiopatia valvolare CTCAE≥2.
    • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).

13. Test di laboratorio anormali:

    • Iponatremia (sodio < 130 mmol/L); Potassio sierico basale < 3,5mmol/L (può essere utilizzato un integratore di potassio prima di entrare nello studio).
    • Funzione tiroidea anomala che non può essere mantenuta entro i limiti normali con i farmaci.
14. Qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio precedente o attuale che possa interferire con i risultati dello studio o influenzare la piena partecipazione del paziente allo studio, o che lo sperimentatore ritenga il paziente inadatto allo studio. I pazienti non devono ricevere trasfusioni di piastrine o globuli rossi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio.
15. Gravidanza o allattamento o gravidanza prevista durante il trattamento in studio.
16. Intervallo Q-T corretto (QTc)>450 ms. Se il paziente ha un intervallo QTc prolungato, ma lo sperimentatore ha valutato il motivo del periodo prolungato come pacemaker (senza altre anomalie cardiache), sarà necessaria una discussione con lo sperimentatore per determinare se il paziente è idoneo per lo studio.