Badanie fazy 1/2 samego TU2218 oraz w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia zgody (tj. podczas badania przesiewowego) lub zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi, jeśli ustawowy wiek uprawniający do wyrażenia zgody na udział w badaniu przekracza 18 lat.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni według oceny badacza.
• Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 z wyjątkiem fazy 1a.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Potrafi połykać kapsułki.
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany zaawansowany guz lity, dla którego nie istnieje skuteczna standardowa terapia lub standardowa terapia zawiodła (faza 1a).
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany zaawansowany guz lity, dla którego nie istnieje skuteczna standardowa terapia i dla którego standardowa terapia zawierająca środek anty-PD-(L)1 okazała się nieskuteczna po początkowej odpowiedzi lub stabilizacji trwającej co najmniej 4 miesiące (faza 2) .

• Odpowiednia funkcja hematologiczna, krzepnięcie oraz funkcje wątroby i nerek określone przez:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 komórek/μl
  2. Liczba płytek krwi ≥100 000/μl
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany <1,5 × górna granica normy (GGN)
  5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN
  6. AspAT i AlAT ≤3 × GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤5 × GGN
  7. Szacunkowy klirens kreatyniny >60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Zdolność do zrozumienia i przestrzegania wszystkich wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń.
• Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) Odstęp ≤460 ms w badaniu przesiewowym EKG.
• Normalna frakcja wyrzutowa (w zakresie referencyjnym instytucji).
• Przed rozpoczęciem leczenia wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący 4 tygodnie dla dowolnego materiału biologicznego i co najmniej 5 okresów półtrwania dla dowolnej chemioterapii z ustąpieniem wszelkich toksyczności do maksymalnego stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia)
• Zakończenie radioterapii co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia z ustąpieniem jakiejkolwiek toksyczności do maksymalnego stopnia 1.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku. Dla celów tego badania pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub są sterylne chirurgicznie (histerektomia lub obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów).

Kryteria wyłączenia:

• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wysięk osierdziowy.
• Historia operacji serca lub aorty w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• niestabilna dławica piersiowa, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna; zakrzepica żył głębokich; choroba zarostowa tętnic w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association.
• Poważna arytmia lub nieprawidłowości zidentyfikowane w EKG według oceny badacza.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) w okresie przesiewowym.
• Podwyższony poziom troponiny 1 (stopień 3) podczas badań przesiewowych lub wiadomo, że ma stale podwyższony poziom mózgowego peptydu natriuretycznego.
• Aktywne i klinicznie istotne zakażenie bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, w tym aktywne lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B w wywiadzie (określane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] reaktywny) lub znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowa ocena ]), znany ludzki wirus niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności. Można jednak zarejestrować nieaktywnego nosiciela wirusa zapalenia wątroby typu B
• Obecne lub przebyte śródmiąższowe zapalenie płuc.
• Niekontrolowana choroba przerzutowa do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego, masywny niekontrolowany wysięk (opłucnowy, osierdziowy, otrzewnowy), zapalenie naczyń chłonnych płuc i zajęcie ponad 50% wątroby, według uznania badacza. Uwaga: Wysięk opłucnowy powinien być zdefiniowany przez badacza.
• Znana historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych stanów, które mogą zmniejszać wchłanianie produktu.
• Otrzymał wcześniejsze leczenie ukierunkowane na szlak sygnałowy TGF-β.
• Guz uciskający lub naciekający główne naczynia krwionośne lub kawitacja guza, która w opinii badacza może powodować krwawienie.
• Historia ciężkiego krwawienia. Nie można przerwać leczenia przeciwkrzepliwego heparyną, heparyną drobnocząsteczkową, antagonistami witaminy K, lekami przeciwpłytkowymi lub inhibitorami czynnika Xa w trakcie badania i przez co najmniej 28 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
• Regularne stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych o działaniu przeciwpłytkowym lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem lub cilostazolem w ciągu 10 dni od pierwszego podania badanego leku.
• Umiarkowana lub ciężka wada funkcji zastawki serca, w tym umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki lub niedomykalność.
• Dowody lub historia tętniaka przegrody, innego tętniaka serca lub dowolnego tętniaka głównych naczyń.
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
• Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku i podczas udziału w badaniu.
• Niezdolny lub niechętny do zaprzestania stosowania silnych inhibitorów CYP1A2, CYP2C8 i CYP3A4 oraz silnych inhibitorów P-gp i BCRP co najmniej 8 dni przed włączeniem do badania (dzień 1) lub we wszystkich kohortach zwiększania dawki.
• Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania środków zwiększających pH w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy co najmniej 8 dni przed rozpoczęciem badania (dzień 1) lub we wszystkich kohortach zwiększania dawki.
• Niechęć do zaprzestania stosowania ziołowych suplementów lub tradycyjnych leków ziołowych.
• Znane nadużywanie substancji równoczesne leczenie niedozwolonymi lekami.
• Znana historia lub podejrzenie nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą leków objętych badaniem klinicznym.
• Przeszli poważną operację w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki lub mają zaplanowaną operację w okresie badania.
• Pacjentki karmiące piersią.
• Pacjentki nie mogą być w ciąży ani być w grupie ryzyka zajścia w ciążę podczas badania. Płodni pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (w przypadku pacjentek antykoncepcja podwójna bariera, w przypadku mężczyzn prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) lub całkowitej abstynencji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po ostatnim podaniu TU2218.
• Każdy inny poważny stan zdrowia, który w ocenie Badacza wykluczałby bezpieczny udział w badaniu.