Studio di fase 1/2 di TU2218 da solo e in combinazione con inibitori del checkpoint in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine di almeno 18 anni di età al momento del consenso (vale a dire, screening), o in base ai requisiti normativi locali se l'età legale per il consenso alla partecipazione allo studio è superiore a 18 anni.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 ad eccezione della fase 1a.
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0 o 1.
• In grado di ingoiare capsule.
• Tumore solido avanzato documentato istologicamente o citologicamente per il quale non esiste una terapia standard efficace o la terapia standard ha fallito (fase 1a).
• Tumore solido avanzato documentato istologicamente o citologicamente per il quale non esiste una terapia standard efficace e per il quale la terapia standard contenente un agente anti-PD-(L)1 ha fallito dopo una risposta iniziale o una stabilizzazione della durata di almeno 4 mesi (Fase 2) .

• Adeguata funzione ematologica, coagulazione e funzioni epatiche e renali definite da:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500 cellule/μL
  2. Conta piastrinica ≥100.000/μL
  3. Emoglobina ≥9,0 g/dL
  4. Rapporto normalizzato internazionale <1,5 × il limite superiore della norma (ULN)
  5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN
  6. AST e ALT ≤3 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤5 × ULN
  7. Clearance stimata della creatinina >60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• In grado di comprendere e rispettare tutti i requisiti, le istruzioni e le restrizioni del protocollo.
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) intervallo ≤460 msec all'ECG di screening.
• Frazione di eiezione normale (all'interno dell'intervallo di riferimento dell'istituzione).
• È richiesto un periodo di washout di 4 settimane per qualsiasi materiale biologico e un minimo di 5 emivite per qualsiasi chemioterapia prima dell'inizio del trattamento con risoluzione di qualsiasi tossicità al grado massimo 1 (eccetto l'alopecia)
• Completamento della radioterapia almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con risoluzione di qualsiasi tossicità al massimo Grado 1
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio. Ai fini di questo studio, le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno o siano chirurgicamente sterili (isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube)

Criteri di esclusione:

• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening o versamento pericardico.
• Storia di chirurgia cardiaca o aortica entro 6 mesi prima dello screening.
• Angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica; trombosi venosa profonda; occlusione arteriosa negli ultimi 12 mesi.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association.
• Aritmia o anomalie maggiori identificate dall'ECG secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Ipertensione non controllata (come definita da pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) durante il periodo di screening.
• Livelli elevati di troponina 1 (grado 3) allo screening o noti per avere un peptide natriuretico cerebrale persistentemente elevato.
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa una storia attiva o nota di virus dell'epatite B (definito come antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] reattivo), o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo ]), noto virus dell'immunodeficienza umana o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita. Tuttavia, può essere arruolato un portatore inattivo del virus dell'epatite B
• Attuale o anamnesi di polmonite interstiziale.
• Malattia metastatica incontrollata al cervello o al sistema nervoso centrale, massicci versamenti incontrollati (pleurico, pericardico, peritoneale), linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50% a discrezione dello sperimentatore. Nota: il versamento pleurico deve essere definito a discrezione dello sperimentatore.
• Storia nota di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre condizioni che possono ridurre l'assorbimento del prodotto.
• Ricevuto un trattamento precedente mirato alla via di segnalazione del TGF-β.
• Tumore che comprime o invade i principali vasi sanguigni o cavitazione tumorale che secondo l'opinione dello sperimentatore è probabile che sanguini.
• Storia di sanguinamento grave. - Impossibile interrompere la terapia anticoagulante con eparina, eparina a basso peso molecolare, antagonisti della vitamina K, agenti antipiastrinici o inibitori del fattore Xa durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
• Uso regolare di aspirina (> 325 mg/giorno) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei con attività antipiastrinica o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo entro 10 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.
• Difetto della funzione valvolare cardiaca moderato o grave, inclusa stenosi o rigurgito valvolare moderato o grave.
• Evidenza o anamnesi di aneurisma settale, altro aneurisma cardiaco o qualsiasi aneurisma dei vasi principali.
• Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica.
• Ricezione di qualsiasi vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e durante la partecipazione allo studio.
• - Incapace o non disposto a interrompere l'uso di forti inibitori di CYP1A2, CYP2C8 e CYP3A4 e forti inibitori di P-gp e BCRP almeno 8 giorni prima dell'ingresso nello studio (giorno 1) o all'interno di tutte le coorti di aumento della dose.
• - Non essere in grado o non disposto a interrompere l'uso di agenti che aumentano il pH gastrico inclusi inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 e antiacido almeno 8 giorni prima dell'ingresso nello studio (giorno 1) o all'interno di tutte le coorti di aumento della dose.
• Riluttante a interrompere l'uso di integratori a base di erbe o medicinali tradizionali a base di erbe.
• Abuso di sostanze noto trattamento concomitante con droghe non consentite.
• Anamnesi nota o sospetta ipersensibilità a qualsiasi eccipiente dei farmaci dello studio clinico.
• - Ha subito interventi chirurgici importanti entro 28 giorni dalla prima somministrazione o ha subito un intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio.
• Pazienti di sesso femminile che allattano.
• Le pazienti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o a rischio di gravidanza durante lo studio. I pazienti fertili di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite di barriera per evitare la gravidanza (per le pazienti di sesso femminile un metodo contraccettivo a doppia barriera, per i pazienti di sesso maschile un preservativo con spermicida) o l'astinenza totale dal momento in cui fornisce il consenso informato fino al 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del TU2218.
• Qualsiasi altra grave condizione medica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.