1/2 fázisú vizsgálat a TU2218-ról önmagában és ellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfiak és nők a beleegyezés (azaz a szűrés) időpontjában legalább 18 évesek, vagy a helyi szabályozási követelmények szerint, ha a tanulmányban való részvételhez való hozzájárulás törvényes korhatára meghaladja a 18 évet.
• A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam ≥12 hét.
• Mérhető betegség a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziójában meghatározottak szerint, kivéve az 1a fázist.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 vagy 1.
• Képes lenyelni a kapszulákat.
• Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált előrehaladott szolid tumor, amelyre nem létezik hatékony standard terápia, vagy a standard terápia sikertelen volt (1a fázis).
• Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált előrehaladott szolid tumor, amelyre nem létezik hatékony standard terápia, és amelyre a PD-(L)1-ellenes szert tartalmazó standard terápia sikertelen volt a kezdeti válasz vagy legalább 4 hónapos stabilizáció után (2. fázis) .

• Megfelelő hematológiai funkció, véralvadás, valamint a máj- és vesefunkciók meghatározása:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥1500 sejt/μL
  2. Thrombocytaszám ≥100 000/μL
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  4. Nemzetközi normalizált arány <1,5 × a normálérték felső határa (ULN)
  5. Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
  6. AST és ALT ≤3 × ULN; ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor ≤5 × ULN megengedett
  7. Becsült kreatinin-clearance >60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
• Képes megérteni és betartani az összes protokollkövetelményt, utasítást és korlátozást.
• A QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) korrigálva ≤460 msec a szűrési EKG-n.
• Normál kilökési hányad (az intézmény referenciatartományán belül).
• A kezelés megkezdése előtt 4 hetes kimosódási periódus szükséges bármely biológiai anyag esetében, és legalább 5 felezési idő bármely kemoterápia esetében, és minden toxicitás 1-es fokozatig megszűnik (kivéve az alopecia).
• A sugárterápia befejezése legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt, és minden toxicitás 1-es fokozatig megszűnik
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés első beadását követő 7 napon belül. Ebben a vizsgálatban fogamzóképes nőbetegnek minősül minden pubertás utáni nő, kivéve, ha legalább 1 évig posztmenopauzában van, vagy műtétileg sterilek (hysterectomia vagy kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés).

Kizárási kritériumok:

• Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül, vagy szívburok folyadékgyülem.
• Szív- vagy aortaműtét a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• Instabil angina pectoris, cerebrovascularis baleset, átmeneti ischaemiás roham vagy tüneti tüdőembólia; mélyvénás trombózis; artériás elzáródásos betegség az elmúlt 12 hónapban.
• Pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association III/IV osztályában.
• Az EKG-val azonosított súlyos aritmia vagy rendellenesség a vizsgáló megítélése szerint.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm) a szűrési időszak alatt.
• Emelkedett troponin 1 szint (3. fokozat) a szűréskor vagy ismert, hogy tartósan emelkedett agyi natriuretikus peptid.
• Aktív és klinikailag jelentős bakteriális, gombás vagy vírusfertőzés, beleértve a hepatitis B vírus aktív vagy ismert anamnézisét (a definíció szerint hepatitis B felületi antigénként [HbsAg] reaktív) vagy ismerten aktív hepatitis C vírust (a hepatitis C vírus ribonukleinsavként definiálva [kvalitatív) ] észlelhető), ismert humán immunhiány vírus vagy szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő betegség. Azonban inaktív hepatitis B vírus hordozó is bejegyezhető
• Intersticiális tüdőgyulladás jelenlegi vagy kórtörténetében.
• Kontrollálatlan áttétes agyi vagy központi idegrendszeri betegség, masszív kontrollálatlan folyadékgyülem (pleuralis, pericardialis, peritoneális), pulmonalis lymphangitis és több mint 50%-os májérintettség, amely a Vizsgáló döntésétől függ. Megjegyzés: A pleurális folyadékgyülemet a vizsgáló belátása szerint kell meghatározni.
• Ismert nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb olyan állapot, amely csökkentheti a termék felszívódását.
• A TGF-β jelátviteli útvonalát célzó előzetes kezelésben részesült.
• Tumor, amely összenyomja vagy behatolja a nagyobb ereket, vagy tumorkavitáció, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg vérzik.
• Súlyos vérzés a kórtörténetben. Nem sikerült leállítani a heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, K-vitamin antagonistákkal, thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel vagy Xa faktor inhibitorokkal végzett véralvadásgátló kezelést a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 28 napig.
• Aszpirin (>325 mg/nap) vagy egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek rendszeres, thrombocyta-aggregáció-gátló hatású alkalmazása vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel vagy cilostazollal végzett kezelés a vizsgálati kezelés első beadását követő 10 napon belül.
• Közepes vagy súlyos szívbillentyű-működési zavar, beleértve a közepes vagy súlyos billentyűszűkületet vagy regurgitációt.
• A septális aneurizma, más szívaneurizma vagy a főbb erek bármely aneurizma bizonyítéka vagy kórtörténete.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikum kezelést igényel.
• Bármely élő vakcina vagy élő attenuált vakcina kézhezvétele az első gyógyszerbeadást megelőző 30 napon belül és a vizsgálatban való részvétel alatt.
• Nem volt hajlandó abbahagyni a CYP1A2, CYP2C8 és CYP3A4 erős inhibitorai, valamint a P-gp és BCRP erős inhibitorai használatát legalább 8 nappal a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap), vagy az összes dóziseszkalációs kohorszban.
• Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a gyomor pH-t emelő szerek, beleértve a protonpumpa-gátlókat, a H2-receptor antagonistákat és az antacidumot, használatát legalább 8 nappal a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap), vagy az összes dóziseszkalációs kohorszban.
• Nem hajlandó abbahagyni a gyógynövény-kiegészítők vagy a hagyományos növényi gyógyszerek használatát.
• Ismert kábítószerrel való visszaélés egyidejű kezelés nem engedélyezett gyógyszerekkel.
• A klinikai vizsgálati szerek bármely segédanyagával szembeni ismert anamnézis vagy feltételezett túlérzékenység.
• Az első adagolást követő 28 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy tervezett műtéten esett át a vizsgálati időszak alatt.
• Szoptató nőbetegek.
• A nőbetegek nem lehetnek terhesek, és nem fenyegethetik a terhesség kockázatát a vizsgálat során. A termékeny férfi és nőbetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy a terhesség elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (nőbetegeknél kettős korlátos fogamzásgátlási módszert, férfi betegeknél spermiciddel óvszert) vagy teljes absztinenciát a beleegyezés megadásának időpontjától egészen addig. 30 nappal a TU2218 utolsó beadása után.
• Bármilyen egyéb olyan súlyos egészségügyi állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való biztonságos részvételt.