Fase 1/2 undersøgelse af TU2218 alene og i kombination med checkpoint inhibitorer hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder er mindst 18 år på tidspunktet for samtykke (dvs. screening), eller i henhold til lokale lovkrav, hvis den lovlige alder for at give samtykke til deltagelse i undersøgelsen er mere end 18 år.
• Forventet levetid ≥12 uger som vurderet af investigator.
• Målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 bortset fra fase 1a.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
• Kan sluge kapsler.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke eksisterer nogen effektiv standardterapi, eller standardterapi har fejlet (Fase 1a).
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke eksisterer nogen effektiv standardterapi, og for hvilken standardterapi indeholdende et anti-PD-(L)1-middel har fejlet efter et indledende respons eller stabilisering af mindst 4 måneders varighed (fase 2) .

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, koagulation og lever- og nyrefunktioner defineret ved:

  1. Absolut neutrofiltal ≥1.500 celler/μL
  2. Blodpladeantal ≥100.000/μL
  3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  4. Internationalt normaliseret forhold <1,5 × den øvre normalgrænse (ULN)
  5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
  6. AST og ALT ≤3 × ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤5 × ULN tilladt
  7. Estimeret kreatininclearance >60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
• I stand til at forstå og overholde alle protokolkrav, instruktioner og begrænsninger.
• QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)-interval ≤460 msek på screening-EKG.
• Normal udstødningsfraktion (inden for institutionens referenceområde).
• En udvaskningsperiode på 4 uger for ethvert biologisk materiale og mindst 5 halveringstider for enhver kemoterapi er påkrævet før påbegyndelse af behandlingen med opløsning af enhver toksicitet til maksimal grad 1 (undtagen alopeci)
• Afslutning af strålebehandling mindst 14 dage før behandlingsstart med opløsning af enhver toksicitet til maksimal grad 1
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af undersøgelsesbehandlingen. Til formålet med denne undersøgelse defineres kvindelige patienter i den fødedygtige alder som alle kvinder efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller tubal ligering)

Ekskluderingskriterier:

• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening eller perikardiel effusion.
• Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi inden for 6 måneder før screening.
• Ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli; dyb venøs trombose; arteriel okklusiv sygdom inden for de seneste 12 måneder.
• Kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III/IV.
• Større arytmier eller abnormiteter identificeret ved EKG efter investigators vurdering.
• Ukontrolleret hypertension (som defineret ved systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) under screeningsperioden.
• Forhøjede troponin 1-niveauer (grad 3) ved screening eller kendt for at have vedvarende forhøjet natriuretisk peptid i hjernen.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller virusinfektion, inklusive aktiv eller kendt historie med hepatitis B-virus (defineret som hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg] reaktivt), eller kendt aktivt hepatitis C-virus (defineret som hepatitis C-virus ribonukleinsyre [kvalitativ ] er påvist), kendt human immundefektvirus eller erhvervet immundefektsyndrom relateret sygdom. En inaktiv hepatitis B-virusbærer kan dog tilmeldes
• Aktuel eller historie med interstitiel pneumonitis.
• Ukontrolleret metastatisk sygdom i hjernen eller centralnervesystemet, massive ukontrollerede effusioner (pleural, perikardiel, peritoneal), pulmonal lymfangitis og over 50 % leverpåvirkning, som er efter undersøgerens skøn. Bemærk: Pleural effusion bør defineres efter Investigators skøn.
• Kendt historie med synkebesvær, malabsorption eller andre tilstande, der kan reducere absorptionen af ​​produktet.
• Modtaget forudgående behandling rettet mod signalvejen for TGF-β.
• Tumor, der komprimerer eller invaderer større blodkar eller tumorkavitation, som efter investigators mening sandsynligvis vil bløde.
• Anamnese med alvorlig blødning. Ude af stand til at stoppe antikoaguleringsbehandling med heparin, lavmolekylært heparin, vitamin K-antagonister, trombocythæmmere eller faktor Xa-hæmmere gennem hele undersøgelsen og i mindst 28 dage efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen.
• Regelmæssig brug af aspirin (>325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler med blodpladehæmmende aktivitet eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol inden for 10 dage efter første indgivelse af undersøgelsesbehandling.
• Moderat eller svær hjerteklapfunktionsdefekt, herunder moderat eller svær klapstenose eller regurgitation.
• Bevis eller historie for septal aneurisme, anden hjerteaneurisme eller enhver aneurisme i de større kar.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
• Modtagelse af enhver levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første lægemiddeladministration og under deltagelse i undersøgelsen.
• Ude af stand til at være uvillig til at stoppe brugen af ​​stærke hæmmere af CYP1A2, CYP2C8 og CYP3A4 og stærke hæmmere af P-gp og BCRP mindst 8 dage før studiestart (dag 1) eller inden for alle dosiseskaleringskohorter.
• Ude af stand til eller uvillig til at stoppe brugen af ​​mave-pH-forhøjende midler inklusive protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister og antacid mindst 8 dage før studiestart (dag 1) eller inden for alle dosiseskaleringskohorter.
• Uvillig til at stoppe brugen af ​​naturlægemidler eller traditionelle naturlægemidler.
• Kendt stofmisbrug samtidig behandling med ikke-tilladte stoffer.
• Kendt anamnese eller mistanke om overfølsomhed over for hjælpestoffer i de kliniske undersøgelseslægemidler.
• Gennemgået større operationer inden for 28 dage efter første dosering, eller har en planlagt operation i undersøgelsesperioden.
• Kvindelige patienter, der ammer.
• Kvindelige patienter må ikke være gravide eller risikere at blive gravide under undersøgelsen. Fertile mandlige og kvindelige patienter skal acceptere at bruge en effektiv barrieremetode til prævention for at undgå graviditet (for kvindelige patienter en dobbeltbarriere præventionsmetode, for mandlige patienter et kondom med sæddræbende middel) eller total afholdenhed fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke indtil 30 dage efter sidste administration af TU2218.
• Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.