Badanie TU2218 w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Włączenie:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat
2. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni według oceny badacza
3. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1
4. ECOG 0 lub 1
5. Potrafi połykać kapsułki

6. Faza 1b i 2a: udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany, nieoperacyjny guz lity, dla którego nie istnieje skuteczna standardowa terapia lub który uległ progresji podczas wcześniejszej standardowej terapii lub nie był tolerowany. Jeśli wcześniej leczono mAb anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami, progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazał progresję kliniczną po terapii mAb anty-PD-1/L1.
   3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.
7. Dla kohorty CC w fazie 2a: rak płaskonabłonkowy szyjki macicy, gruczolakorak lub rak gruczolakowaty szyjki macicy, który otrzymał co najmniej jedną linię leczenia choroby zaawansowanej lub z przerzutami, która obejmowała inhibitor anty-PD-(L)1 i która uległa progresji na lub nie tolerowane wcześniejsze standardowe leczenie.
8. Dla kohorty BTC w fazie 2a: rak dróg żółciowych nieleczonych wcześniej anty-PD-(L)1, u którego nastąpiła progresja lub nietolerancja wcześniejszej standardowej chemioterapii pierwszego rzutu i terapii celowanej drugiego rzutu (jeśli dotyczy).
9. Dla kohorty CRC w fazie 2a: podtyp gruczolakoraka jelita grubego i odbytnicy nieleczonego anty-PD-(L)1 z podtypem Proficient Mismatch Repair (pMMR)/stabilny mikrosatelitarnie (MSS), u którego nastąpiła progresja lub nietolerancja co najmniej 2 linii wcześniejszej standardowej chemioterapii z w stosownych przypadkach środki biologiczne (leczenie antyangiogenne bewacizumabem lub ziv-afliberceptem lub ramucyrumabem, leczenie receptora naskórkowego czynnika wzrostu cetuksymabem lub panitumumabem w przypadku KRAS/NRAS/BRAF WT, enkorafenib w przypadku mutacji V600E dodatniej, leczenie anty-HER2 w przypadku HER2- wzmocnione itp.).

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna i krzepliwość określona przez

    • ANC ≥1500 komórek/μl
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/μl
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (kryteria muszą być spełnione bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni. Uczestnicy mogą być na stałej dawce erytropoetyny [≥ około 3 miesiące])
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN)

11. Odpowiednia czynność wątroby i nerek

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN
    • AspAT i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤5 × GGN.
    • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
12. Zdolność do zrozumienia i przestrzegania wszystkich wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń.
13. Odstęp QTcF ≤470 ms w przesiewowym EKG.
14. Normalna frakcja wyrzutowa (w zakresie referencyjnym instytucji).
15. Brak jednoczesnego leczenia przeciwnowotworowego, w tym środków eksperymentalnych przez 5 okresów półtrwania w przypadku środków niebiologicznych i co najmniej 4 tygodnie w przypadku jakichkolwiek leków biologicznych przed rozpoczęciem leczenia.
16. Ustąpienie jakiejkolwiek toksyczności do maksymalnego stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia ≤2) przed rozpoczęciem leczenia. Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.
17. Zakończenie radioterapii (paliatywnej lub leczniczej) co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia z ustąpieniem jakiejkolwiek toksyczności do maksymalnego stopnia 1. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie wymagają kortykosteroidów.

18. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) zdefiniowana jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub są chirurgicznie bezpłodne (histerektomia lub obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów).
    2. WOCBP, która ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni od pierwszego podania badanego leku i zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce TU2218 lub co najmniej 120 dni po ostatniej dawce podaniem pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.

Wykluczenie:

1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wysięk osierdziowy.
2. Historia operacji serca lub aorty w ciągu 12 miesięcy.
3. niestabilna dławica piersiowa, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna; zakrzepica żył głębokich; choroba zarostowa tętnic w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
4. Zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association.
5. Poważna arytmia lub nieprawidłowości zidentyfikowane w EKG według oceny badacza.
6. Niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) podczas okresu przesiewowego.
7. Podwyższone poziomy troponiny I (stopień 3) podczas badań przesiewowych lub wiadomo, że mają trwale podwyższone stężenie peptydu natriuretycznego w mózgu (0,6 μg/l przez ostatnie 6 miesięcy).
8. Choroba z przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, masywne niekontrolowane wysięki (opłucnowe, osierdziowe, otrzewnowe) i zapalenie naczyń chłonnych płuc.
9. Znana historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych stanów, które mogą zmniejszać wchłanianie TU2218.
10. Guz uciskający lub naciekający główne naczynia krwionośne lub kawitacja guza, która w opinii badacza może powodować krwawienie.
11. Historia ciężkiego krwawienia. Nie można przerwać leczenia przeciwkrzepliwego heparyną, heparyną drobnocząsteczkową, antagonistami witaminy K, lekami przeciwpłytkowymi lub inhibitorami czynnika Xa w trakcie badania i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. Umiarkowana lub ciężka wada funkcji zastawki serca, w tym umiarkowane lub ciężkie zwężenie zastawki lub niedomykalność.
13. Dowody lub historia tętniaka przegrody, innego tętniaka serca lub dowolnego tętniaka głównych naczyń.
14. Uczestniczki nie mogą być w ciąży ani być w grupie ryzyka zajścia w ciążę podczas badania. Płodni uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (dla uczestniczek metoda podwójnej bariery antykoncepcyjnej, dla uczestników płci męskiej prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) lub całkowitej abstynencji od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 30 dni po ostatniej dawce TU2218 lub co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później.
15. Uczestniczki karmiące piersią
16. Dla kohorty fazy 1b i CC w fazie 2a: przerwano wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub kohamujący receptor limfocytów T (np. , CTLA-4, OX-40, CD137), z powodu irAE.
17. Dla kohort BTC i CRC w fazie 2a: otrzymały wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub kohamujący receptor komórek T (np. CTLA- 4, OX-40, CD137).

18. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni (można rozważyć krótszy odstęp między inhibitorami kinazy lub innymi lekami o krótkim okresie półtrwania) przed leczeniem.

    Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią ≤ stopnia 2. Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem chirurgicznym.

19. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub miał w wywiadzie popromienne zapalenie płuc.

    Uwaga: Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie mogą wymagać kortykosteroidów. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).

20. Otrzymał lub planował otrzymać jakąkolwiek żywą lub atenuowaną szczepionkę (np. przeciwko odrze, śwince, różyczce lub ospie wietrznej) w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku i podczas udziału w badaniu.

    Uwaga: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone. Otrzymanie szczepionki mRNA, w tym szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19), w ciągu 7 dni przed podaniem leku w dniu 1 i podczas pierwszych 2 cykli badanego leku nie będzie dozwolone

21. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

22. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
23. Otrzymał wcześniejsze leczenie ukierunkowane na szlak sygnałowy TGF
24. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

25. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

26. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
27. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną lub chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie, z wyjątkiem bielactwa nabytego, niedoczynności tarczycy lub ustąpiłej astmy/atopii dziecięcej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
28. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
29. Ma aktywną infekcję wymagającą ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.

30. Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym znana historia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), znanego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), znanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub choroby związanej z zespołem nabytego niedoboru odporności.

    Uwaga: Testy na obecność HBV, HCV i HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

31. Brak możliwości lub niechęć do zaprzestania stosowania silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP)1A2, 2C8 i 3A4 oraz silnych inhibitorów P-gP i białka oporności raka piersi (BCRP) co najmniej 8 dni przed i w trakcie leczenia w ramach badania we wszystkich fazach 1b kohorty zwiększania dawki.
32. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania środków podwyższających pH w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy, co najmniej 8 dni przed i podczas leczenia w ramach badania we wszystkich kohortach fazy 1b ze zwiększaniem dawki.
33. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania lub zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
34. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania.
35. Znana historia lub podejrzenie nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą stosowaną w badaniach klinicznych.
36. Każdy inny poważny stan zdrowia, który w ocenie Badacza wykluczałby bezpieczny udział w badaniu.