Chemioterapia neoadiuwantowa i radioterapia niskodawkowa Sekwencyjna jednoczesna chemioradioterapia miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli

Rak nosowo-gardłowy (NPC) jest powszechnym nowotworem złośliwym w Chinach. Częstość występowania NPC w większości części świata i kraju wynosi mniej niż 1/10 miliona, ale wskaźnik zachorowalności w chińskich prowincjach Guangdong, Guangxi, Fujian i innych południowych prowincjach sięga 33/10 milionów. Według statystyk międzynarodowego centrum badań nad rakiem w 2018 roku odnotowano około 129 000 nowych przypadków raka nosogardła. Patogeneza NPC jest spowodowana wieloma czynnikami: dziedzicznością, środowiskiem i infekcją wirusową. Wśród nich wirus EB jest ściśle związany z patogenezą NPC. Ogólnie rzecz biorąc, jest więcej mężczyzn niż kobiet, w stosunku 2 ~ 3:1. Na obszarze o wysokiej zachorowalności rak nosogardzieli jest bardzo szkodliwy dla ludzi w średnim wieku i młodych, a zapadalność i śmiertelność znacznie wzrastają po 30 roku życia. 50 ~ 60 lat to najwyższy szczyt. Ponad 70% pacjentów w momencie pierwszego rozpoznania było w zaawansowanym stadium.

Obecnie głównym sposobem leczenia miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli jest neoadjuwantowa chemioterapia oparta na platynie połączona z jednoczesną chemioradioterapią. Radioterapia jest podstawową metodą leczenia raka nosogardzieli. Dzięki zastosowaniu radioterapii z modulacją intensywności 5-letnia kontrola miejscowa i przeżycie wolne od wznowy regionalnej raka nosogardła wzrosły do ​​ponad 83%. Jednak głównymi przyczynami niepowodzeń są nawroty i przerzuty odległe po standardowym leczeniu. Około 40% pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem nosogardła ma nawrót i przerzuty odległe po standardowym leczeniu. Duża liczba badań klinicznych i metaanaliz pokazuje, że chemioterapia indukcyjna połączona z jednoczesną chemioradioterapią może znacznie poprawić wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego w porównaniu z samą jednoczesną chemioradioterapią. Chemioterapia indukcyjna może zmniejszyć ryzyko nawrotu ogólnoustrojowego i przerzutów poprzez kontrolowanie występowania guza. W oparciu o powyższe badania chemioterapia neoadjuwantowa w przypadku miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli została wpisana do wytycznych National Complex Cancer Network (NCCN) w Stanach Zjednoczonych i chińskiej onkologii klinicznej (CSCO). Ponadto badania wykazały, że poprzeczna średnica węzłów chłonnych zagardłowych, podział na strefy węzłów chłonnych, naciekanie otoczki węzłów chłonnych, wzmocnienie krawędzi, martwica, fuzja i liczba węzłów chłonnych są głównymi czynnikami niepowodzenia po standardowym leczeniu. W ostatnich latach wiele badań dotyczyło różnych strategii radioterapii, takich jak zmiana trybu segmentacji radioterapii i nadwrażliwości (HRS), w celu dalszej poprawy miejscowej kontroli i przeżycia. W związku z tym badacze planują przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego, prospektywnego badania klinicznego II fazy dotyczącego chemioterapii neoadiuwantowej połączonej z radioterapią niskodawkową oraz sekwencyjnej jednoczesnej radioterapii i chemioterapii w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli.

Joiner dostrzegł potencjał niskodawkowej radioterapii frakcjonowanej już 20 lat temu. Mianowicie: wysoka radioczułość (HRS), co oznacza, że ​​dawka początkowa może wytworzyć promienioczułość od 0 do 80 cGy. Niskodawkowa radioterapia frakcjonowana (LDFRT) jest unikalnym zjawiskiem radiobiologicznym. Zjawisko to informuje, że efekt indukowanej chemioterapii można zwiększyć poprzez zmniejszenie MDR-1 i przezwyciężenie efektu antyapoptotycznego Bcl-2, co skutkuje śmiercią czynników jądrowych kappa-b29 i p53. Promieniowanie to różni się od konwencjonalnego frakcjonowanego lub dużego frakcjonowanego radioterapia. Konwencjonalna segmentacja lub segmentacja wysokodawkowa nie tylko zabija komórki nowotworowe, ale także czyni je odpornymi na promieniowanie. Badania wykazały, że radioterapia niskodawkowa (LDFRT) w zakresie 50 - 80 cGy może być stosowana jako chemiczny środek uczulający w celu wzmocnienia efektu chemioterapii, zwiększenia odpowiedzi guza i poprawy kontroli miejscowej.

Obecnie badania kliniczne wykazały, że w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) eksperyment kliniczny chemioterapii indukcyjnej (paklitaksel + karboplatyna) w połączeniu z LDFRT osiągnął wstępny sukces i wykazał, że optymalna dawka wynosi 50- 80cGy 4 razy dziennie. Co ważne, nie zwiększył on toksyczności i skutków ubocznych chemioterapii indukcyjnej. Następnie wyniki długoterminowego badania SCCHN wykazały, że odsetek całkowitych odpowiedzi (CR), całkowity czas przeżycia (OS), czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i toksyczność LDFRT w połączeniu z chemioterapią indukcyjną miały znaczenie kliniczne. W badaniach nad rakiem piersi LDFRT może opóźniać progresję nowotworu poprzez dezaktywację szlaku JAK1/STAT3 i hamować samoodnowę komórek raka piersi, co skutkuje osłabieniem CD44/CD24. Daje to możliwość wyboru przyszłych strategii leczenia w celu zapobiegania przerzutom raka piersi. Ponadto LDFRT ma również pewien wpływ terapeutyczny na nawrotowego i mnogiego opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) i pokazuje, że radioterapia niskodawkowa połączona z chemioterapią jest bezpieczna. LDFRT może zapewnić trwałą kontrolę miejscową poprzez leczenie aktywnej części choroby, osiągnięcie remisji ogniskowej i stwarza szanse na dalsze leczenie pacjentów. Obecnie rola LDFRT w miejscowo zaawansowanym raku jamy nosowo-gardłowej jest nadal niejasna. Warto zbadać, czy może poprawić skuteczność chemioterapii neoadiuwantowej.

Podsumowując, chemioterapia neoadiuwantowa połączona z LDFRT stanowi nowy pomysł na leczenie nowotworów. Frakcjonowaną radioterapię małymi dawkami stosuje się w celu zwiększenia obiektywnego wskaźnika remisji chemioterapii indukcyjnej, uczynienia zmian nowotworowych wysokiego ryzyka obszarem docelowym oraz regulacji białek apoptotycznych bax i bcl-x w mikrośrodowisku, aby osiągnąć największe korzyści. Z tego względu niezwykle cenne jest zbadanie możliwości zastosowania chemioterapii neoadjuwantowej w skojarzeniu z radioterapią niskodawkową (LDFRT) sekwencyjnej równoczesnej chemioradioterapii w miejscowo zaawansowanym raku nosowo-gardłowym (NPC).