Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i wstępną aktywność przeciwnowotworową ASKC202

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą;
2. Wiek 18 lat lub więcej, mężczyzna lub kobieta;
3. Pacjenci z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, dla których obecnie nie są dostępne żadne standardowe schematy leczenia lub którzy nie tolerują standardowych schematów leczenia; badanie rozszerzenia dawki: Pacjenci z guzami litymi z amplifikacją genu MET lub nadekspresją białka (IHC 2+ lub 3+) potwierdzoną przez laboratorium centralne zostaną włączeni.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (w oparciu o kryterium RECIST 1.1) (ten artykuł dotyczy tylko fazy zwiększania dawki);
5. Wynik ECOG 0~1;
6. Przewidywany czas przeżycia ≥ 3 miesiące;

7. Czynność głównych narządów jest zasadniczo prawidłowa (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku nie otrzymano transfuzji, erytropoetyny (EPO), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) ani innej pomocy medycznej), a badania laboratoryjne badania w okresie przesiewowym spełniają następujące kryteria:

   układ Wartości badań laboratoryjnych hematologia Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 ×109/L płytki krwi ≥90×109/L hemoglobina ≥90 g/L nerki Kreatynina w surowicy lub klirens kreatyniny (CrCl). ≤ 1,5 × GGN lub

   ≥60 ml/min (oszacowane na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) wątroba Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× ULN lub ≤2 × ULN (u pacjentów z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby). AST (SGOT) i ALT (SGPT). ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN (dla pacjentów z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby). Koagulacja (nie otrzymano antykoagulacji w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku).

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT). ≤1,5 × GGN Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN

8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni od zapisania z wynikiem negatywnym lub spełnić jedno z poniższych kryteriów, aby udowodnić, że nie ma ryzyka ciąży:

   a Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy po przekroczeniu wieku >50 lat i odstawienie wszystkich egzogennych hormonalnych terapii zastępczych; b Kobiety w wieku poniżej 50 lat, które uważa się za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w zakresie referencyjnych wartości laboratoryjnych dla okresu pomenopauzalnego; c Przebyta wcześniej procedura nieodwracalnej sterylizacji, w tym histerektomia, obustronna resekcja jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, z wyjątkiem obustronnego podwiązania jajowodów;

9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować ścisłą antykoncepcję podczas całego badania 7 iw ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; mężczyźni powinni stosować ścisłą antykoncepcję przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku oraz nie oddawać nasienia;
10. Pacjent rozumie cel i etapy badania, dobrowolnie uczestniczy w badaniu i podpisuje pisemny formularz świadomej zgody;
11. Pacjenci dobrze rozumieją, są w stanie przestrzegać wymagań protokołu i mogą współpracować z badaczami w tym badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej otrzymywali lub otrzymują jakiekolwiek leczenie c-Mets (w tym wszystkie przeciwciała monoklonalne lub leki drobnocząsteczkowe ukierunkowane na cel);
2. Otrzymali chemioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię lub terapię biologiczną, taką jak terapia przeciwciałami, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub tradycyjną medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni lub terapię celowaną drobnocząsteczkową w odstępie krótszym niż 5 okresy półtrwania
3. Osoby, które nadal muszą kontynuować stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (≥ 10 mg prednizonu lub równoważnego innego kortykosteroidu) przez 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki;
4. Pacjenci, którzy stosowali silne inhibitory lub silne induktory CYP3A w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem lub którzy muszą kontynuować leczenie tymi lekami w okresie badania;
5. Udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem nieudanych badań przesiewowych);
6. Pacjenci, którzy przeszli inne poważne zabiegi chirurgiczne inne niż diagnostyka lub biopsja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub którzy mieli przejść poważne operacje w okresie badania;
7. Przed pierwszym podaniem występują niewyleczone reakcje toksyczne ≥ stopnia 2 (standard CTCAE 5.0) związane z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, jakimkolwiek stopniem wypadania włosów i lekami platynowymi Z wyjątkiem wywołanej neuropatii stopnia 2;
8. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego lub przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych (z wyjątkiem pacjentów bezobjawowych i stabilnych, którzy nie wymagają stosowania sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką);
9. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niedrożność jelit, zespół krótkiego jelita) lub inne stany złego wchłaniania, które mają trudności z połykaniem lub wpływają na wchłanianie leku;
10. Istnieją inne poważne lub niekontrolowane ostre i przewlekłe choroby, takie jak ciężka lub niekontrolowana choroba wątroby lub nerek (z wyjątkiem raka wątroby i nerek), niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi > 150/95 mmHg po leczeniu przeciwnadciśnieniowym) oraz Ostre zapalenie trzustki, niekontrolowana hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi na czczo >8,0 mmol/l po terapii hipoglikemizującej), ciężkie lub niekontrolowane zmiany w oku itp.
11. Wcześniejsza historia obejmowała śródmiąższową chorobę płuc (ILD), śródmiąższową chorobę płuc wywołaną lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające terapii sterydowej lub objawy klinicznie czynnej ILD
12. Otrzymali wcześniej przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych lub narządów miąższowych lub planują otrzymać przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczepy narządów miąższowych w bieżącym okresie studiów;
13. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazujące inwazję guza na duże naczynia krwionośne u pacjentów;
14. Jeśli nie jest kontrolowany, duży wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, które wymagają drenażu, nadal są potrzebne;
15. Istnieją poważne lub aktywne infekcje, które wymagały dożylnych antybiotyków lub hospitalizacji, takie jak HBV (HBsAg-dodatni i obwodowy test miana HBV-DNA ≥1×104 kopii/ml lub 2000 IU/ml), HCV, HIV i kiła

16. Spełnia którekolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych:

    a Średnie wydłużenie odstępu QTc z 3 badań EKG w spoczynku (QTcF: 450 ms> dla mężczyzn > 470 ms dla kobiet, skorygowane wzorem Fredericcii); b Obecność niekontrolowanych lub objawowych zaburzeń rytmu, rodzinnych zaburzeń rytmu lub wrodzonych zespołów wydłużonego odstępu QT; c przeszedł angioplastykę wieńcową, wszczepienie stentu i pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem; d niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem; e Uznana za zastoinową niewydolność serca klasy III-IV według stopnia wydolności serca według New York Heart Association; f Echokardiografia (ECHO) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 50%;

17. alergie lub wcześniejsza historia ciężkich alergii lub znane alergie na którykolwiek ze składników badanego leku;
18. Kobiety w ciąży, karmiące piersią;
19. Inne pierwotne nowotwory zostały zdiagnozowane w ciągu ostatnich 5 lat i można zapisać następujące schorzenia: nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy, który przeszedł operację i został wyleczony;
20. Nadużywanie alkoholu, nadużywanie substancji psychoaktywnych i inne stany, które mogą zwiększać ryzyko badania lub przeszkadzać w przeprowadzeniu badania i analizie wyników, lub jeśli badacz uważa, że ​​istnieją inne powody, dla których nie nadają się do tego badania klinicznego.