Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной противоопухолевой активности ASKC202

Критерии включения:

1. Готовность и возможность предоставить подписанное и датированное информированное согласие;
2. Возраст 18 лет и старше, мужчина или женщина;
3. Субъекты с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, для которых в настоящее время не доступны стандартные схемы терапии или которые не переносят стандартные схемы терапии; исследование увеличения дозы: будут включены субъекты с амплификации гена MET или солидными опухолями со сверхэкспрессией белка (IHC 2+ или 3+), подтвержденными центральной лабораторией.
4. По крайней мере одно измеримое поражение (на основе критерия RECIST 1.1) (эта статья предназначена только для фазы увеличения дозы);
5. оценка по шкале ECOG 0–1;
6. Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев;

7. Функция основных органов в основном нормальная (за 14 дней до введения исследуемого препарата не проводилось переливаний крови, эритропоэтина (ЭПО), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или другой поддерживающей медицинской помощи), а результаты лабораторных исследований тесты в период скрининга соответствуют следующим критериям:

   система Значения лабораторных тестов гематология Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л тромбоциты ≥90×109/л гемоглобин ≥90 г/л почки Креатинин сыворотки или клиренс креатинина (CrCl). ≤ 1,5 × ВГН или

   ≥60 мл/мин (оценено по формуле Кокрофта-Голта) печень Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН или ≤2 × ВГН (для пациентов с раком печени или метастазами в печень). АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT). ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН (для пациентов с раком печени или метастазами в печень). Коагуляция (за 7 дней до введения исследуемого препарата антикоагулянты не получали).

   Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ). ≤1,5 × ВГН Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

8. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней после регистрации и получить отрицательный результат или соответствовать одному из следующих критериев, подтверждающих отсутствие риска беременности:

   a Постменопауза определяется как аменорея по крайней мере через 12 месяцев после достижения возраста >50 лет и прекращение заместительной терапии экзогенными гормонами; b Женщины моложе 50 лет, которые считаются постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всей экзогенной гормональной терапии, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторных референтных значений. для постменопаузы; c Ранее перенесенные процедуры необратимой стерилизации, включая гистерэктомию, двустороннюю резекцию яичников или двустороннюю сальпинг, за исключением двусторонней перевязки маточных труб;

9. Женщины детородного возраста должны использовать строгие контрацептивные средства контрацепции на протяжении всего исследования 7 и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; субъекты мужского пола должны использовать строгие методы контрацепции в течение всего испытательного периода и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и отказа от донорства спермы;
10. Пациент понимает цель и этапы исследования, добровольно участвует в исследовании и подписывает письменную форму информированного согласия;
11. Пациенты хорошо понимают, могут следовать требованиям протокола и могут сотрудничать с исследователями в этом испытании.

Критерий исключения:

1. Ранее получали или получают какое-либо лечение c-Mets (включая все моноклональные антитела или низкомолекулярные препараты, нацеленные на мишень);
2. Получали химиотерапию, гормональную терапию, иммунотерапию или биологическую терапию, такую ​​как терапия антителами, в течение 4 недель до первой дозы, или традиционную китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель, или таргетную терапию малыми молекулами с интервалом менее 5 периоды полураспада
3. Тем, кому по-прежнему необходимо продолжать использовать системные иммунодепрессанты или системные кортикостероиды (≥ 10 мг преднизолона или эквивалентного ему другого кортикостероида) в течение 2 недель до первой дозы;
4. Пациенты, применявшие сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A в течение 2 недель до первого введения, или которым необходимо продолжать лечение этими препаратами в течение периода исследования;
5. Участие в клинических исследованиях других препаратов в течение 4 недель до первого введения (за исключением неудачного скрининга);
6. Пациенты, перенесшие другие серьезные хирургические вмешательства, кроме диагностики или биопсии, в течение 4 недель до введения первой дозы, или которым в течение периода исследования предстояло серьезное хирургическое вмешательство;
7. До первого введения имеются незаживающие токсические реакции ≥ степени 2 (стандарт CTCAE 5.0), связанные с любым предшествующим лечением, любой степенью выпадения волос и препаратами платины. За исключением вызванной нейропатии 2 степени;
8. Пациенты с первичными опухолями центральной нервной системы или метастазами в центральную нервную систему, включая менингеальные метастазы (за исключением пациентов с бессимптомным и стабильным течением, не требующих применения стероидов в течение как минимум 4 недель до первой дозы);
9. Желудочно-кишечные расстройства (например, болезнь Крона, язвенный колит, кишечная непроходимость, синдром короткой кишки) или другие нарушения всасывания, которые вызывают трудности при глотании или влияют на всасывание лекарств;
10. Имеются любые другие серьезные или неконтролируемые острые и хронические заболевания, такие как тяжелые или неконтролируемые заболевания печени или почек (кроме рака печени и почек), неконтролируемая гипертензия (артериальное давление > 150/95 мм рт.ст. после антигипертензивной терапии), острый панкреатит, неконтролируемая гипергликемия. (глюкоза крови натощак >8,0 ммоль/л после гипогликемической терапии), тяжелые или неконтролируемые поражения глаз и др.
11. Предыдущий анамнез включает интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ, лучевой пневмонит, требующий стероидной терапии, или признаки клинически активной ИЗЛ.
12. ранее получали трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию солидных органов, или планируют получить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию паренхиматозных органов в течение текущего периода обучения;
13. Визуализация (КТ или МРТ), показывающая прорастание опухолью крупных кровеносных сосудов у пациентов;
14. Если не контролировать большие плевральные выпоты, перикардиальные выпоты или асцит, которые необходимо дренировать, все равно необходимо;
15. Имеются серьезные или активные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков или госпитализации, такие как ВГВ (HBsAg-положительный и периферический тест на титр ДНК ВГВ ≥1×104 копий/мл или 2000 МЕ/мл), ВГС, ВИЧ и сифилис

16. Соответствует любому из следующих кардиологических критериев:

    a Среднее удлинение интервала QTc по 3 исследованиям ЭКГ в покое (QTcF: 450 мс > для мужчин > 470 мс для женщин, с поправкой на формулу Фредеричча); b Наличие неконтролируемых или симптоматических аритмий, семейных аритмий или врожденных синдромов удлиненного интервала QT; c Перенесла коронарную ангиопластику, имплантацию стента и аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до поступления; г Ишемия миокарда или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение 6 мес до поступления; e Считается застойной сердечной недостаточностью III-IV класса в соответствии с классом сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; f Эхокардиография (ЭХО) показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%;

17. аллергия, или предшествующая история тяжелой аллергии, или известная аллергия на любой из компонентов исследуемого препарата;
18. Беременные, Кормящие женщины;
19. Другие первичные злокачественные новообразования были диагностированы в течение последних 5 лет, и могут быть зарегистрированы следующие состояния: немеланомный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома шейки матки in situ, которая подверглась хирургическому вмешательству и была вылечена;
20. Злоупотребление алкоголем, злоупотребление психоактивными веществами и другие состояния, которые могут увеличить риск исследования или могут помешать проведению исследования и анализу результатов, или которые, по мнению исследователя, существуют по другим причинам, по которым они не подходят для данного клинического исследования.