Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar de ASKC202

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado;
2. Mayor de 18 años, hombre o mujer;
3. Los sujetos con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados para los que actualmente no hay regímenes de terapia estándar disponibles o que son intolerables a los regímenes de terapia estándar; Estudio de extensión de dosis: Se inscribirán los sujetos con amplificación del gen MET o sobreexpresión de proteínas en tumores sólidos (IHC 2+ o 3+) confirmados por el laboratorio central.
4. Al menos una lesión medible (según el criterio RECIST 1.1) (este artículo es solo para la fase de expansión de dosis);
5. Puntuación ECOG 0~1;
6. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses;

7. La función de los órganos principales es esencialmente normal (no se han recibido transfusiones, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otra atención médica de apoyo en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio) y análisis de laboratorio. Las pruebas durante el período de selección cumplen con los siguientes criterios:

   sistema Valores de pruebas de laboratorio hematología Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 ×109/L plaquetas ≥90×109/L hemoglobina ≥90g/L riñón Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina (CrCl). ≤ 1,5 × LSN o

   ≥60 ml/min (estimado a partir de la fórmula de Cockcroft-Gault) hígado Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN o ≤2 × ULN (para pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas). AST (SGOT) y ALT (SGPT). ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN (para pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas). Coagulación (no se recibió anticoagulación en los 7 días previos a la administración del fármaco del estudio).

   Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT). ≤1,5 × ULN Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × ULN

8. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción y tener un resultado negativo, o cumplir con uno de los siguientes criterios para demostrar que no hay riesgo de embarazo:

   a Posmenopáusica se define como amenorrea al menos 12 meses después de la edad > 50 años y la interrupción de toda la terapia de reemplazo hormonal exógena; b Mujeres menores de 50 años que se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda la terapia con hormonas exógenas y los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro de los valores de referencia de laboratorio para posmenopáusicas; c Se han sometido previamente a procedimientos de esterilización irreversibles, incluida la histerectomía, la resección ovárica bilateral o la salping bilateral, con la excepción de la ligadura de trompas bilateral;

9. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos estrictos durante la prueba 7 y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco de prueba; los sujetos masculinos deben usar métodos anticonceptivos estrictos durante todo el período de prueba y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco de prueba y sin donación de esperma;
10. El paciente comprende el propósito y los pasos del ensayo, participa voluntariamente en el ensayo y firma un formulario de consentimiento informado por escrito;
11. Los pacientes tienen buena comprensión, pueden seguir los requisitos del protocolo y pueden cooperar con los investigadores en este ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido previamente o está recibiendo algún tratamiento para c-Mets (incluidos todos los anticuerpos monoclonales o medicamentos de molécula pequeña dirigidos al objetivo);
2. Haber recibido quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o terapia biológica, como terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas, o terapia dirigida con moléculas pequeñas con un intervalo de menos de 5 vidas medias
3. Aquellos que todavía necesitan continuar usando inmunosupresores sistémicos o corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg de prednisona o su equivalente otro corticosteroide) durante 2 semanas antes de la primera dosis;
4. Pacientes que hayan usado inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A dentro de las 2 semanas previas a la primera administración, o que necesiten continuar el tratamiento con estos medicamentos durante el período de estudio;
5. Participación en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración (excepto en caso de detección fallida);
6. Pacientes que se sometieron a otros procedimientos quirúrgicos mayores distintos del diagnóstico o la biopsia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o que se esperaba que se sometieran a cirugías mayores durante el período de estudio;
7. Antes de la primera administración, hay reacciones tóxicas no curadas de ≥ grado 2 (estándar CTCAE 5.0) asociadas con cualquier tratamiento previo, cualquier nivel de pérdida de cabello y medicamentos derivados del platino Excepto por la neuropatía de grado 2 causada;
8. Pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central o metástasis del sistema nervioso central, incluidas metástasis meníngeas (excepto aquellos asintomáticos y estables, que no requieren el uso de esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis);
9. Trastornos gastrointestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal, síndrome del intestino corto) u otras afecciones de malabsorción que presentan dificultad para tragar o afectan la absorción del fármaco;
10. Existen otras enfermedades agudas y crónicas graves o no controladas, como enfermedad hepática o renal grave o incontrolable (excepto cáncer de hígado y riñón), hipertensión incontrolable (presión arterial > 150/95 mmHg después del tratamiento antihipertensivo) y pancreatitis aguda, hiperglucemia incontrolable (glucemia en ayunas >8,0 mmol/L después de un tratamiento hipoglucemiante), lesiones oculares graves o no controladas, etc.
11. Los antecedentes incluyen enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere terapia con esteroides o evidencia de ILD clínicamente activa
12. Haber recibido previamente trasplantes de células madre hematopoyéticas o trasplantes de órganos sólidos, o planea recibir trasplantes de células madre hematopoyéticas o trasplantes de órganos sólidos durante el período de estudio actual;
13. Imágenes (CT o MRI) que muestran la invasión tumoral de vasos sanguíneos grandes en pacientes;
14. Si no se controlan, los derrames pleurales grandes, los derrames pericárdicos o la ascitis que necesitan ser drenados todavía necesitan;
15. Hay infecciones graves o activas que requirieron antibióticos intravenosos u hospitalización, como el VHB (prueba de título de ADN del VHB positivo y periférico HBsAg ≥1 × 104 copias/mL o 2000 UI/mL), VHC, VIH y sífilis

16. Cumple con cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    a Prolongación del intervalo QTc promedio de 3 exámenes de ECG en reposo (QTcF: 450 ms> para hombres> 470 ms para mujeres, corregido por la fórmula de Fredericcia); b Presencia de arritmias no controladas o sintomáticas, arritmias familiares o síndromes de QT largo congénitos; c Haberse sometido a angioplastia coronaria, implantación de stent e injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la admisión; d Isquemia miocárdica o infarto de miocardio, angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso; e Considerado como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV según el grado de función cardíaca de la New York Heart Association; f La ecocardiografía (ECHO) muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50 %;

17. alergias, o antecedentes de alergias graves, o alergias conocidas a cualquiera de los componentes del fármaco en estudio;
18. Mujeres embarazadas, lactantes;
19. Se han diagnosticado otras neoplasias malignas primarias en los últimos 5 años, y se pueden inscribir las siguientes condiciones: cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ que se ha sometido a cirugía y se ha curado;
20. Abuso de alcohol, abuso de sustancias y otras condiciones que pueden aumentar el riesgo del estudio o pueden interferir con la ejecución del estudio y el análisis de los resultados, o que el investigador cree que hay otras razones por las que no son adecuadas para este estudio clínico.