Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné protinádorové aktivity ASKC202

Kritéria pro zařazení:

1. ochoten a schopen poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas;
2. Věk 18 let nebo více, muž nebo žena;
3. Subjekty s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, pro které nejsou v současné době dostupné žádné standardní terapeutické režimy nebo kteří jsou netolerovatelní ke standardním terapeutickým režimům; studie prodloužení dávky: Budou zařazeni jedinci s amplifikací genu MET nebo se solidními nádory s nadměrnou expresí proteinu (IHC 2+ nebo 3+) potvrzenými centrální laboratoří.
4. Alespoň jedna měřitelná léze (na základě kritéria RECIST 1.1) (tento článek je pouze pro fázi expanze dávky);
5. skóre ECOG 0~1;
6. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;

7. Funkce hlavních orgánů je v podstatě normální (nebyly podány žádné transfuze, erytropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo jiná podpůrná lékařská péče během 14 dnů před podáním studovaného léku) a laboratorní testy během screeningového období splňují následující kritéria:

   systém Hodnoty laboratorních testů hematologie Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l trombocyty ≥ 90 × 109/l hemoglobin ≥ 90 g/l ledviny Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu (CrCl). ≤ 1,5 × ULN nebo

   ≥60 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce) játra Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN nebo ≤2 × ULN (u pacientů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami). AST (SGOT) a ALT (SGPT). ≤2,5 × ULN nebo ≤5 × ULN (pro pacienty s rakovinou jater nebo jaterními metastázami). Koagulace (během 7 dnů před podáním studovaného léčiva nebyla podána žádná antikoagulace).

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT). ≤ 1,5 × ULN Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

8. Ženy ve fertilním věku musí mít těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů od zápisu a mít negativní výsledek nebo splnit jedno z následujících kritérií, aby prokázaly, že nehrozí žádné riziko otěhotnění:

   a Postmenopauza je definována jako amenorea nejméně 12 měsíců po dosažení věku > 50 let a ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie; b Ženy mladší 50 let, které jsou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rámci laboratorních referenčních hodnot pro postmenopauzální; c Dříve podstoupené ireverzibilní sterilizační procedury, včetně hysterektomie, bilaterální resekce vaječníků nebo bilaterální salpingu, s výjimkou bilaterální tubární ligace;

9. Ženy ve fertilním věku by měly používat přísnou antikoncepční antikoncepci po celou dobu studie 7 a do 3 měsíců po poslední dávce testovaného léku; muži by měli během zkušebního období a 6 měsíců po poslední dávce testovaného léku používat přísnou antikoncepci a neměli by darovat sperma;
10. Pacient rozumí účelu a krokům hodnocení, dobrovolně se účastní hodnocení a podepisuje písemný informovaný souhlas;
11. Pacienti dobře rozumí, jsou schopni dodržovat požadavky protokolu a mohou v této studii spolupracovat s vyšetřovateli.

Kritéria vyloučení:

1. dříve dostávali nebo podstupují jakoukoli léčbu c-Mets (včetně všech monoklonálních protilátek nebo léků s malou molekulou cílených na cíl);
2. podstoupili chemoterapii, hormonální terapii, imunoterapii nebo biologickou terapii, jako je protilátková terapie během 4 týdnů před první dávkou, nebo tradiční čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi během 2 týdnů nebo cílenou léčbu malými molekulami s intervalem kratším než 5 poločasy rozpadů
3. Ti, kteří stále potřebují pokračovat v užívání systémových imunosupresiv nebo systémových kortikosteroidů (≥ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu jiného kortikosteroidu) po dobu 2 týdnů před první dávkou;
4. Pacienti, kteří užívali silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A během 2 týdnů před prvním podáním, nebo kteří potřebují pokračovat v léčbě těmito léky během období studie;
5. Účast v klinických studiích jiných léků během 4 týdnů před prvním podáním (kromě neúspěšného screeningu);
6. Pacienti, kteří podstoupili jiné velké chirurgické zákroky jiné než diagnózu nebo biopsii během 4 týdnů před první dávkou nebo u kterých se očekávalo, že během období studie podstoupí velké chirurgické zákroky;
7. Před prvním podáním dochází k nezhojeným toxickým reakcím ≥ 2. stupně (standard CTCAE 5.0) souvisejícím s jakoukoli předchozí léčbou, jakýmkoliv stupněm vypadávání vlasů a platinovými léky Kromě způsobené neuropatie 2. stupně;
8. Pacienti s primárními nádory centrálního nervového systému nebo metastázami centrálního nervového systému včetně meningeálních metastáz (kromě těch, kteří jsou asymptomatičtí a stabilní, nevyžadují užívání steroidů alespoň 4 týdny před první dávkou);
9. Gastrointestinální poruchy (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, střevní obstrukce, syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční stavy, které mají potíže s polykáním nebo ovlivňují absorpci léčiva;
10. Existují další závažná nebo nekontrolovaná akutní a chronická onemocnění, jako jsou těžká nebo nekontrolovatelná onemocnění jater nebo ledvin (kromě rakoviny jater a ledvin), nekontrolovatelná hypertenze (krevní tlak > 150/95 mmHg po antihypertenzní léčbě) a akutní pankreatitida, nekontrolovatelná hyperglykémie (glykémie nalačno > 8,0 mmol/l po hypoglykemické léčbě), těžké nebo nekontrolované oční léze atd.
11. Předchozí anamnéza zahrnuje intersticiální plicní onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, radiační pneumonitidu vyžadující léčbu steroidy nebo důkazy o klinicky aktivní ILD
12. již dříve podstoupili transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci solidních orgánů nebo plánujete podstoupit transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci solidních orgánů během aktuálního období studie;
13. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazující nádorovou invazi velkých krevních cév u pacientů;
14. Pokud není pod kontrolou, stále potřebují velké pleurální výpotky, perikardiální výpotky nebo ascites, které je třeba odvodnit;
15. Existují závažné nebo aktivní infekce, které vyžadují intravenózní antibiotika nebo hospitalizaci, jako je HBV (HBsAg-pozitivní a periferní HBV-DNA titrový test ≥ 1×104 kopií/ml nebo 2000 IU/ml), HCV, HIV a syfilis

16. Splňuje kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    a Průměrné prodloužení QTc intervalu 3 klidových vyšetření EKG (QTcF: 450 ms> pro muže > 470 ms pro ženy, korigováno Fredericciovým vzorcem); b Přítomnost nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií, familiárních arytmií nebo vrozených syndromů dlouhého QT; c podstoupil koronární angioplastiku, implantaci stentu a bypass koronární tepny během 6 měsíců před přijetím; d Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před přijetím; e Posouzeno jako městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle stupně srdeční funkce New York Heart Association; f Echokardiografie (ECHO) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 50 %;

17. alergie nebo předchozí anamnéza závažných alergií nebo známé alergie na kteroukoli ze složek zkoumaného léku;
18. Těhotné, kojící ženy;
19. Během posledních 5 let byly diagnostikovány další primární malignity a mohou být zařazeny následující stavy: nemelanomová rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, cervikální karcinom in situ, který podstoupil operaci a byl vyléčen;
20. Zneužívání alkoholu, zneužívání návykových látek a další stavy, které mohou zvýšit riziko studie nebo mohou narušovat provádění studie a analýzu výsledků, nebo se zkoušející domnívá, že existují jiné důvody, pro které nejsou vhodné pro tuto klinickou studii.