Schemat leczenia orelabrutynibem i obinutuzumabem plus FC w leczeniu nowo rozpoznanej PBL/SLL

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 65 lat dla obu płci.
2. Pacjenci mają potwierdzone rozpoznanie CD20-dodatniej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL)/chłoniaka z małych limfocytów (SLL) i spełniają kryteria rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu zgodnie z wytycznymi International Workshop on CLL Working Group (IWCLL) 2018
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Co najmniej jedna mierzalna choroba wykryta za pomocą wzmocnionej tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Przynajmniej jeden węzeł chłonny o najdłuższej osi >=1,5 cm i jednym mierzalnym wymiarze pionowym.
5. O oczekiwanej długości życia > 6 miesięcy.
6. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria badań laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed przyjęciem:

stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 górnej granicy normy (GGN), inne niż zespół Gilberta (zdefiniowane jako stężenie bilirubiny niezwiązanej >80%); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 GGN.

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥0,75×109/l i płytek krwi ≥50×109/l (pacjenci bez ekspozycji na G-CSF lub bez transfuzji krwi w ciągu 7 dni i bez ekspozycji na )

Kryteria wyłączenia:

1. Skumulowana skala oceny choroby (CIRS) > 6.
2. Współczynnik klirensu kreatyniny (Ccr) <70 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej analizy moczu.
3. Pacjenci zdiagnozowani jako inny nowotwór złośliwy z wyjątkiem chłoniaka, z wyjątkiem pacjentów z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby obecnej przez ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznani przez lekarza prowadzącego za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu.
4. Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
5. Pacjenci z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML).
6. Pacjenci z zespołem Richtera w wywiadzie lub z podejrzeniem zespołu Richtera.
7. Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunohemolityczna i samoistna plamica małopłytkowa, np. uporczywe zmniejszanie się stężenia hemoglobiny lub liczby płytek krwi wymagające leczenia sterydami na 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania.
8. Wcześniejsza ekspozycja na terapię ogólnoustrojową PBL/SLL (z wyjątkiem niekompletnych schematów leczenia trwających krócej niż 2 tygodnie, takich jak steroidoterapia przeciwnowotworowa).
9. Wcześniejsza ekspozycja na żywe szczepionki, immunoterapię lub inny eksperymentalny środek terapeutyczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
10. Wymaganie ciągłej terapii sterydowej w celach innych niż przeciwnowotworowe. Ogólnoustrojowe stosowanie leku steroidowego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem regionalnego stosowania leku steroidowego.

11. Niekontrolowana lub inna poważna choroba układu krążenia, w tym:

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub klinicznie istotna arytmia wymagająca interwencji medycznej z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50% podczas badania przesiewowego 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badany lek;
    2. kardiomiopatia pierwotna (taka jak kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, rytmogeneza kardiomiopatia prawej komory, kardiomiopatia ograniczona, kardiomiopatia niekształtowana);
    3. Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QTc lub odstęp QTc >470 ms u kobiet i >450 ms u mężczyzn podczas badania przesiewowego;
    4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: na podstawie poprawy stylu życia ciśnienie krwi nadal nie osiąga normy po zastosowaniu 2 lub więcej rodzajów rozsądnych, tolerowanych i pełnych dawek leków przeciwnadciśnieniowych (w tym diuretyków) lub 4 lub więcej rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych do momentu uzyskania ciśnienia krwi można skutecznie kontrolować.
12. Czynne krwawienia w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub przyjmowanie leków przeciwkrzepliwych/płytkowych lub wyraźna skłonność do krwawień w opinii badacza (np. żylaki przełyku z ryzykiem krwawienia, miejscowe aktywne zmiany wrzodowe);
13. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
14. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leku (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit itp.) lub całkowite wycięcie żołądka.
15. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Badanie diagnostyczne nie jest traktowane jako zabieg chirurgiczny, a wprowadzenie urządzenia do dostępu naczyniowego jest wyłączone z kryteriów.
16. Niekontrolowane aktywne układowe grzyby, bakterie, wirusy (np. CMV DNA dodatni w analizie PCR) lub inne infekcje (zdefiniowane jako utrzymujące się objawy infekcji i brak poprawy pomimo zastosowania odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia) lub wymagające dożylnego (IV) podania antybiotyków.
17. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnie wyniki analizy PCR).
18. Znana nadwrażliwość na orelabrutynib, fludarabinę, cyklofosfamid lub obinutuzumab
19. Jednoczesne leczenie silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A).
20. Jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub poznawcze, które może ograniczać zrozumienie świadomej zgody i zgodności z badaniem.
21. Kobiety w ciąży i karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować antykoncepcji przez cały okres badania i w ciągu 18 miesięcy od ostatniego podania obinutuzumabu lub w ciągu 180 dni od ostatniego podania jakiegokolwiek innego badanego leku (kobiety, które były płodne, muszą mieć negatywny serologiczny test ciążowy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania) Mężczyźni nie wysterylizowani chirurgicznie, którzy nie chcą stosować antykoncepcji przez cały okres badania oraz w ciągu 180 dni od ostatniego podania badanego leku.
22. Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.