Orelabrutinib en Obinutuzumab Plus FC-regime bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde CLL/SLL

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18 en 65 jaar voor beide geslachten.
2. Patiënten hebben een bevestigde diagnose van CD20-positieve chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfocytisch lymfoom (SLL) en voldoen aan de criteria om eerstelijnsbehandeling te starten volgens de richtlijnen van de International Workshop on CLL Working Group (IWCLL) 2018
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
4. Ten minste één meetbare ziekte gedetecteerd door verbeterde computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Ten minste één lymfeklier met de langste as >=1,5 cm en één meetbare verticale dimensie.
5. Met levensverwachting > 6 maanden.
6. Patiënten moeten gedurende 14 dagen voor binnenkomst voldoen aan de volgende criteria voor laboratoriumonderzoek:

Serumbilirubine <1,5 bovengrens van normaal (ULN), anders dan het gilbertsyndroom (gedefinieerd als ongeconjugeerd bilirubine>80%); Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 ULN.

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥0,75×109/L en bloedplaatjes ≥50×109/L (patiënten zonder blootstelling aan G-CSF of bloedtransfusie binnen 7 dagen en zonder blootstelling aan )

Uitsluitingscriteria:

1. Cumulatieve ziektebeoordelingsschaal (CIRS) > 6.
2. Creatinineklaring (Ccr) <70 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule of met 24-uurs urine-analyse.
3. Patiënten gediagnosticeerd als andere maligniteit behalve lymfoom, behalve patiënten met curatieve intentie en bij wie geen bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar aanwezig was vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en die volgens de behandelend arts een laag risico op recidief hadden.
4. Patiënten met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
5. Patiënten met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
6. Patiënten met een voorgeschiedenis van het syndroom van Richter of vermoedelijk het syndroom van Richter.
7. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie en idiopathische trombocytopenische purpura, b.v. aanhoudend afnemend hemoglobine- of aantal bloedplaatjes waarvoor steroïdetherapie nodig is 4 weken voor aanvang van de studie.
8. Eerdere blootstelling aan systemische therapie voor CLL/SLL (behalve bij onvolledige behandelingsregimes van minder dan 2 weken, zoals therapie met antitumorsteroïden).
9. Eerdere blootstelling aan levende vaccins, immunotherapie of ander therapeutisch middel in onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
10. Aanhoudende therapie met steroïden vereist voor andere niet-antitumordoeleinden. Systemisch gebruik van steroïde geneesmiddelen binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve regionaal gebruik van steroïde geneesmiddelen.

11. Ongecontroleerde of andere ernstige hart- en vaatziekten, waaronder:

    1. New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of klinisch significante aritmie die medische interventie vereist met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% bij screening 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van de studiemedicijn;
    2. Primaire cardiomyopathie (zoals gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, ritmegenese rechterventrikelcardiomyopathie, beperkte cardiomyopathie, niet-gevormde cardiomyopathie);
    3. Klinisch significant verlengd QTc-interval, of QTc-interval >470 ms bij vrouwen en >450 ms bij mannen bij screening;
    4. Ongecontroleerde hypertensie: op basis van verbetering van de levensstijl bereikt de bloeddruk nog steeds niet de norm na toepassing van 2 of meer soorten redelijke, verdraagbare en volledige dosis antihypertensiva (inclusief diuretica), of 4 of meer soorten antihypertensiva totdat de bloeddruk effectief kan worden gecontroleerd.
12. Actieve bloeding binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening, of het gebruik van anticoagulantia/bloedplaatjesgeneesmiddelen, of een duidelijke bloedingsneiging hebben volgens de mening van de onderzoeker (bijv.
13. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie, enz.) of totale gastrectomie.
15. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Diagnostisch onderzoek wordt niet beschouwd als een operatie en het inbrengen van een vasculair hulpmiddel is uitgesloten van de criteria.
16. Ongecontroleerde actieve systemische schimmels, bacteriën, virussen (bijv. CMV-DNA positief volgens PCR-analyse) of andere infecties (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende symptomen van infectie en geen verbetering hoewel geschikte antibiotica of andere behandelingen zijn toegepast), of waarbij intraveneuze (IV) toediening van antibiotica nodig is.
17. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B- of C-infectie (positieve resultaten van PCR-analyse).
18. Bekende overgevoeligheid voor orelabrutinib, fludarabine, cyclofosfamide of obinutuzumab
19. Gelijktijdige behandeling met sterke of matige cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers of -inductoren.
20. Elke mentale of cognitieve stoornis die hun begrip van geïnformeerde toestemming en naleving van het onderzoek kan beperken.
21. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie willen gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en binnen 18 maanden na de laatste toediening van obinutuzumab of binnen 180 dagen na de laatste toediening van een ander onderzoeksgeneesmiddel (vruchtbare vrouwen moeten een negatieve serologische zwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek) Man zonder operatief gesteriliseerd die niet bereid is anticonceptie te gebruiken gedurende de onderzoeksperiode en binnen 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.