Орелабрутиниб и обинутузумаб плюс ФК в лечении впервые диагностированного ХЛЛ/СЛЛ

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет для обоих полов.
2. Пациенты имеют подтвержденный диагноз CD20-положительного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) и соответствуют критериям для начала лечения первой линии в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по ХЛЛ (IWCLL) 2018 г.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. По крайней мере одно поддающееся измерению заболевание, обнаруженное с помощью усиленной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). По крайней мере, один лимфатический узел с наибольшей осью >=1,5 см и одним измеримым вертикальным размером.
5. С ожидаемой продолжительностью жизни > 6 мес.
6. Пациенты должны соответствовать следующим критериям лабораторного обследования в течение 14 дней до поступления:

Билирубин сыворотки <1,5 верхней границы нормы (ВГН), за исключением синдрома Жильбера (определяется как неконъюгированный билирубин>80%); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 ВГН.

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)≥0,75×109/л и тромбоциты ≥ 50 × 109 / л (пациенты без воздействия G-CSF или переливания крови в течение 7 дней и без воздействия )

Критерий исключения:

1. Суммарная шкала оценки болезни (CIRS) > 6.
2. Скорость клиренса креатинина (КК) <70 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта или по результатам 24-часового анализа мочи.
3. Пациенты, у которых диагностировано другое злокачественное новообразование, за исключением лимфомы, за исключением пациентов с лечебным намерением и без известного активного заболевания в течение ≥ 5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата, и лечащий врач считает, что у них низкий риск рецидива.
4. Пациенты с известным поражением центральной нервной системы.
5. Пациенты с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ).
6. Пациенты с синдромом Рихтера в анамнезе или подозрением на синдром Рихтера.
7. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, например стойкое снижение количества гемоглобина или тромбоцитов, требующее стероидной терапии за 4 недели до начала исследования.
8. Предшествующая системная терапия ХЛЛ/СЛЛ (за исключением неполных схем лечения менее 2 недель, таких как противоопухолевая стероидная терапия).
9. Предшествующее воздействие живых вакцин, иммунотерапии или другого исследуемого терапевтического агента в течение 4 недель до регистрации.
10. Требование постоянной стероидной терапии для других непротивоопухолевых целей. Системное применение стероидных препаратов в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата, за исключением местного применения стероидных препаратов.

11. Неконтролируемое или другое серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

    1. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или клинически значимая аритмия, требующая медицинского вмешательства, с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининге за 6 месяцев до первоначального введения исследуемый препарат;
    2. Первичная кардиомиопатия (такая как дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, правожелудочковая кардиомиопатия ритмогенеза, ограниченная кардиомиопатия, неформенная кардиомиопатия);
    3. Клинически значимое удлинение интервала QTc или интервал QTc >470 мс у женщин и >450 мс у мужчин при скрининге;
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия: на фоне улучшения образа жизни артериальное давление все еще не достигает нормы после применения 2 или более видов разумных, переносимых и полных доз антигипертензивных препаратов (включая диуретики) или 4 или более видов антигипертензивных препаратов до достижения артериального давления можно эффективно контролировать.
12. Активное кровотечение в течение 2 месяцев до скрининга или приема антикоагулянтов/тромбоцитарных препаратов, или наличие определенной склонности к кровотечению, по мнению исследователя (например, варикозно расширенные вен пищевода с риском кровотечения, локальные активные язвенные поражения);
13. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
14. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на проглатывание, транспортировку или всасывание лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.), или тотальная гастрэктомия.
15. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Диагностическое обследование не считается хирургическим вмешательством, а введение устройства для сосудистого доступа исключено из критериев.
16. Неконтролируемые активные системные грибки, бактерии, вирусы (например, ДНК ЦМВ положительна по ПЦР-анализу) или другие инфекции (определяемые как наличие стойких симптомов инфекции и отсутствие улучшения, несмотря на применение соответствующих антибиотиков или другого лечения), или требующие внутривенного (в/в) введения антибиотиков.
17. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С (положительные результаты анализа ПЦР).
18. Известная гиперчувствительность к орелабрутинибу, флударабину, циклофосфамиду или обинутузумабу.
19. Параллельное лечение сильными или умеренными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A).
20. Любые психические или когнитивные нарушения, которые могут ограничить их понимание информированного согласия и соблюдения условий исследования.
21. Беременные и кормящие женщины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать средства контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 18 месяцев после последнего введения обинутузумаба или в течение 180 дней после последнего введения любого другого исследуемого препарата (фертильные женщины должны иметь отрицательный серологический тест на беременность в течение 14 дней до начала исследования) Мужчины без хирургической стерилизации, которые не желают использовать контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата.
22. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.