Regime Orelabrutinib e Obinutuzumab Plus FC nel trattamento della LLC/SLL di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 65 anni per entrambi i sessi.
2. I pazienti hanno una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica (LLC) CD20-positiva/piccolo linfoma linfocitico (LSL) e soddisfano i criteri per iniziare il trattamento di prima linea secondo le linee guida 2018 dell'International Workshop on CLL Working Group (IWCLL)
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
4. Almeno una malattia misurabile rilevata mediante tomografia computerizzata potenziata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI). Almeno un linfonodo con l'asse più lungo >=1,5 cm e una dimensione verticale misurabile.
5. Con aspettativa di vita > 6 mesi.
6. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di esame di laboratorio nei 14 giorni precedenti l'ingresso:

Bilirubina sierica <1,5 Limite superiore della norma (ULN), diversa dalla sindrome di Gilbert (definita come bilirubina non coniugata>80%); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 ULN.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥0,75×109/L e piastrine≥50×109/L (pazienti senza esposizione a G-CSF o trasfusione di sangue entro 7 giorni e nessuna esposizione a )

Criteri di esclusione:

1. Scala cumulativa di valutazione della malattia (CIRS) > 6.
2. Tasso di clearance della creatinina (Ccr) <70 ml/min calcolato con la formula di Cockcroft-Gault o con l'analisi delle urine delle 24 ore.
3. - Pazienti con diagnosi di altro tumore maligno eccetto il linfoma, ad eccezione dei pazienti con intento curativo e senza malattia attiva nota, presenti da ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante.
4. Pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
5. Pazienti con leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
6. Pazienti con storia di sindrome di Richter o sospetta sindrome di Richter.
7. Anemia emolitica autoimmune incontrollata e porpora trombocitopenica idiopatica, ad es. diminuzione persistente dell'emoglobina o della conta piastrinica che richiede una terapia steroidea 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
8. Precedente esposizione a terapia sistemica per LLC/SLL (eccetto per regimi di trattamento incompleti inferiori a 2 settimane come la terapia steroidea antitumorale).
9. Precedente esposizione a vaccini vivi, immunoterapia o altri agenti terapeutici sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
10. Richiede una terapia steroidea persistente per altri scopi non antitumorali. - Uso sistemico di farmaci steroidei entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dell'uso regionale di farmaci steroidei.

11. Malattie cardiovascolari non controllate o altre malattie cardiovascolari gravi, tra cui:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o aritmia clinicamente significativa che richieda un intervento medico con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening 6 mesi prima della somministrazione iniziale del farmaco oggetto di studio;
    2. Cardiomiopatia primaria (come cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia del ventricolo destro della ritmogenesi, cardiomiopatia ristretta, cardiomiopatia non sagomata);
    3. Intervallo QTc prolungato clinicamente significativo, o intervallo QTc >470 ms nelle femmine e >450 ms negli uomini allo screening;
    4. Ipertensione incontrollata: sulla base del miglioramento dello stile di vita, la pressione sanguigna non riesce ancora a raggiungere lo standard dopo l'applicazione di 2 o più tipi di farmaci antipertensivi ragionevoli, tollerabili e a dose piena (inclusi i diuretici) o 4 o più tipi di farmaci antipertensivi fino alla pressione sanguigna può essere efficacemente controllato.
12. Sanguinamento attivo entro 2 mesi prima dello screening, o assunzione di farmaci anticoagulanti/piastrinici, o avere una netta tendenza al sanguinamento secondo l'opinione dello sperimentatore (ad esempio, varici esofagee con rischio di sanguinamento, lesioni ulcerose locali attive);
13. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
14. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'ingestione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.) o gastrectomia totale.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'esame diagnostico non è considerato intervento chirurgico e l'inserimento del dispositivo di accesso vascolare è escluso dai criteri.
16. Funghi, batteri, virus sistemici attivi non controllati (ad es. CMV DNA positivo all'analisi PCR) o altre infezioni (definite come mostrare sintomi persistenti di infezione e nessun miglioramento nonostante siano stati applicati antibiotici appropriati o altri trattamenti), o che richiedano la somministrazione di antibiotici per via endovenosa (IV).
17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C attiva (risultati positivi dall'analisi PCR).
18. Ipersensibilità nota a Orelabrutinib, Fludarabina, Ciclofosfamide o Obinutuzumab
19. Trattamento concomitante con inibitori o induttori forti o moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).
20. Qualsiasi danno mentale o cognitivo che possa limitare la loro comprensione del consenso informato e la conformità allo studio.
21. Donne in gravidanza e in allattamento, o donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare la contraccezione per tutto il periodo dello studio ed entro 18 mesi dall'ultima somministrazione di obinutuzumab o entro 180 giorni dall'ultima somministrazione di qualsiasi altro farmaco in studio (le donne che erano fertili devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio) Uomini non sterilizzati chirurgicamente che non sono disposti a usare la contraccezione durante il periodo di studio ed entro 180 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio.
22. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.