Régimen de Orelabrutinib y Obinutuzumab Plus FC para el tratamiento de la LLC/SLL recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 a 65 años para ambos sexos.
2. Los pacientes tienen un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) CD20-positivo y cumplen los criterios para iniciar el tratamiento de primera línea según las directrices del International Workshop on CLL Working Group (IWCLL) de 2018
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
4. Al menos una enfermedad medible detectada mediante tomografía computarizada (TC) mejorada o resonancia magnética nuclear (RMN). Al menos un ganglio linfático con el eje más largo >=1,5 cm y una dimensión vertical medible.
5. Con esperanza de vida > 6 meses.
6. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de examen de laboratorio durante los 14 días previos al ingreso:

Bilirrubina sérica <1,5 del límite superior normal (LSN), distinto del síndrome de gilbert (definido como bilirrubina no conjugada >80 %); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 LSN.

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥0,75×109/L y Plaquetas≥50×109/L (pacientes sin exposición a G-CSF o transfusión de sangre dentro de los 7 días y sin exposición a)

Criterio de exclusión:

1. Escala de clasificación de enfermedades acumulativas (CIRS) > 6.
2. Tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) < 70 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante análisis de orina de 24 horas.
3. Pacientes diagnosticados como otra neoplasia maligna excepto linfoma, excepto pacientes con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y considerados de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
4. Pacientes con afectación conocida del sistema nervioso central.
5. Pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
6. Pacientes con antecedentes de Síndrome de Richter o sospecha de Síndrome de Richter.
7. Anemia hemolítica autoinmune no controlada y púrpura trombocitopénica idiopática, p. Disminución persistente de la hemoglobina o el recuento de plaquetas que requiere terapia con esteroides 4 semanas antes del inicio del estudio.
8. Exposición previa a terapia sistémica para CLL/SLL (excepto para regímenes de tratamiento incompletos de menos de 2 semanas, como la terapia con esteroides antitumorales).
9. Exposición previa a vacunas vivas, inmunoterapia u otro agente terapéutico en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
10. Requerir terapia persistente con esteroides para otros propósitos no antitumorales. Uso de esteroides sistémicos dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, excepto el uso regional de esteroides.

11. Enfermedad cardiovascular no controlada u otra enfermedad cardiovascular grave, que incluye:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o arritmia clínicamente significativa que requiere intervención médica con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % en la selección 6 meses antes de la administración inicial del fármaco de estudio;
    2. miocardiopatía primaria (como miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía del ventrículo derecho de ritmogénesis, miocardiopatía restringida, miocardiopatía sin forma);
    3. Intervalo QTc prolongado clínicamente significativo, o intervalo QTc >470 ms en mujeres y >450 ms en hombres en la selección;
    4. Hipertensión no controlada: sobre la base de la mejora del estilo de vida, la presión arterial sigue sin alcanzar el estándar después de la aplicación de 2 o más tipos de medicamentos antihipertensivos en dosis completas, tolerables y razonables (incluidos los diuréticos), o 4 o más tipos de medicamentos antihipertensivos hasta que la presión arterial puede controlarse de manera efectiva.
12. Hemorragia activa dentro de los 2 meses previos a la selección, o tomando anticoagulantes/medicamentos plaquetarios, o tienen una clara tendencia hemorrágica en opinión del investigador (p. ej., várices esofágicas con riesgo de hemorragia, lesiones ulcerosas activas locales);
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
14. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la ingestión, el transporte o la absorción de fármacos (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.) o gastrectomía total.
15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El examen de diagnóstico no se considera cirugía y la inserción de un dispositivo de acceso vascular está excluida de los criterios.
16. Hongos sistémicos activos no controlados, bacterias, virus (p. ADN de CMV positivo por análisis de PCR) u otras infecciones (definidas como síntomas persistentes de infección y sin mejoría a pesar de que se han aplicado los antibióticos apropiados u otro tratamiento), o que requieren la administración de antibióticos por vía intravenosa (IV).
17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C (resultados positivos del análisis de PCR).
18. Hipersensibilidad conocida a Orelabrutinib, Fludarabina, Ciclofosfamida u Obinutuzumab
19. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes o moderados del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).
20. Cualquier deterioro mental o cognitivo que pueda limitar su comprensión del consentimiento informado y el cumplimiento del estudio.
21. Mujeres embarazadas y lactantes, o mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos durante el período de estudio y dentro de los 18 meses posteriores a la última administración de obinutuzumab o dentro de los 180 días posteriores a la última administración de cualquier otro fármaco del estudio (las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo serológica negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio) Hombres sin esterilización quirúrgica que no desean usar métodos anticonceptivos durante el período del estudio y dentro de los 180 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
22. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.