Orelabrutinib e regime de Obinutuzumab Plus FC no tratamento de CLL/SLL recém-diagnosticados

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 a 65 anos para ambos os sexos.
2. Os pacientes têm um diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica (CLL) positiva para CD20/linfoma linfocítico pequeno (SLL) e atendem aos critérios para iniciar o tratamento de primeira linha de acordo com as diretrizes de 2018 do International Workshop on CLL Working Group (IWCLL)
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Pelo menos uma doença mensurável detectada por tomografia computadorizada aprimorada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Pelo menos um linfonodo com maior eixo >=1,5cm e uma dimensão vertical mensurável.
5. Com expectativa de vida > 6 meses.
6. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de exame laboratorial durante 14 dias antes da entrada:

Bilirrubina sérica <1,5 Limite Superior do Normal (LSN), exceto síndrome de Gilbert (definida como bilirrubina não conjugada>80%); Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 LSN.

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥0,75×109/L e Plaquetas≥50×109/L (pacientes sem exposição a G-CSF ou transfusão de sangue em 7 dias e sem exposição a )

Critério de exclusão:

1. Escala de classificação de doença cumulativa (CIRS) > 6.
2. Taxa de depuração de creatinina (Ccr) <70 ml/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela análise de urina de 24 horas.
3. Pacientes diagnosticados como outra malignidade, exceto linfoma, exceto pacientes com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerados de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
4. Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central.
5. Pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
6. Pacientes com história de Síndrome de Richter ou suspeita de Síndrome de Richter.
7. Anemia hemolítica autoimune não controlada e púrpura trombocitopênica idiopática, por ex. hemoglobina decrescente persistente ou contagem de plaquetas requerendo terapia com esteroides 4 semanas antes do início do estudo.
8. Exposição prévia à terapia sistêmica para LLC/SLL (exceto para regimes de tratamento incompletos com menos de 2 semanas, como terapia com esteróides antitumorais).
9. Exposição prévia a vacinas vivas, imunoterapia ou outro agente terapêutico experimental dentro de 4 semanas antes da inscrição.
10. Requer terapia persistente com esteróides para outros fins não antitumorais. Uso de medicamento esteroide sistêmico dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento em estudo, exceto uso regional de medicamento esteroide.

11. Doença cardiovascular não controlada ou outra grave, incluindo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia clinicamente significativa que exija intervenção médica com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na triagem 6 meses antes da administração inicial do medicamento em estudo;
    2. Cardiomiopatia primária (como cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia ventricular direita de ritmogênese, cardiomiopatia restrita, cardiomiopatia não modelada);
    3. Intervalo QTc prolongado clinicamente significativo, ou intervalo QTc >470 ms em mulheres e >450 ms em homens na triagem;
    4. Hipertensão não controlada: com base na melhoria do estilo de vida, a pressão arterial ainda não atinge o padrão após a aplicação de 2 ou mais tipos de medicamentos anti-hipertensivos razoáveis, toleráveis ​​e em dose completa (incluindo diuréticos) ou 4 ou mais tipos de medicamentos anti-hipertensivos até a pressão arterial podem ser efetivamente controlados.
12. Sangramento ativo dentro de 2 meses antes da triagem, ou tomando medicamentos anticoagulantes/plaquetários, ou tem uma tendência definitiva de sangramento na opinião do investigador (por exemplo, varizes esofágicas com risco de sangramento, lesões locais ativas de úlcera);
13. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
14. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal, etc.) ou gastrectomia total.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Exame diagnóstico não é considerado cirurgia e inserção de dispositivo de acesso vascular excluído dos critérios.
16. Fungos sistêmicos ativos descontrolados, bactérias, vírus (p. DNA de CMV positivo por análise de PCR) ou outras infecções (definidas como sintomas persistentes de infecção e nenhuma melhora, embora antibióticos apropriados ou outro tratamento tenham sido aplicados) ou requerendo administração de antibióticos intravenosos (IV).
17. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C (resultados positivos da análise de PCR).
18. Hipersensibilidade conhecida a Orelabrutinibe, Fludarabina, Ciclofosfamida ou Obinutuzumabe
19. Tratamento concomitante com inibidores ou indutores fortes ou moderados do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).
20. Qualquer deficiência mental ou cognitiva que possa limitar sua compreensão do consentimento informado e da adesão ao estudo.
21. Mulheres grávidas e lactantes, ou mulheres em idade fértil que não desejam usar métodos contraceptivos durante o período do estudo e dentro de 18 meses após a última administração de obinutuzumabe ou dentro de 180 dias após a última administração de qualquer outro medicamento do estudo (mulheres férteis devem ter um teste de gravidez sorológico negativo dentro de 14 dias antes do início do estudo) Homem não esterilizado cirurgicamente que não deseja usar contracepção durante o período do estudo e dentro de 180 dias da última administração do medicamento do estudo.
22. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.