Platforma prospektywnego badania matka-dziecko uwarunkowań zaburzeń neurorozwojowych (MARIANNE)

Kontekst: Różne formy zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) dotykają 52 miliony ludzi na całym świecie. Uważa się, że ASD to choroba o wczesnym początku, trwająca całe życie i heterogenna, która powstaje w wyniku kombinacji wpływów genetycznych i środowiskowych, ale bez konkretnych znanych przyczyn. ASD jest również wszechobecnym zespołem, który ma ogromny wpływ na funkcjonowanie jednostki przez całe życie w wielu domenach, a także na rodzinę i szerzej rozumiane społeczeństwo. Około 1 do 2% populacji jest dotkniętych zaburzeniami ze spektrum autyzmu i 10% do 15%, jeśli weźmie się pod uwagę wszystkie zaburzenia neurorozwojowe (NDD). Wzrosły dramatycznie w ciągu ostatnich 20 lat, zgodnie z udoskonalonymi praktykami przesiewowymi i diagnostycznymi. Jednak czynniki te wyjaśniają tylko część obserwowanego wzrostu i rodzą pytania o wkład zmian środowiskowych. Badania wykazały, że ASD nakłada się lub współwystępuje z innymi klinicznymi zaburzeniami neurorozwojowymi (NDD), takimi jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi lub niepełnosprawność intelektualna. Rodzi to pytanie o zmienność fenotypową lub współistniejący związek między zaburzeniami. Ponadto istnieje rodzinne ryzyko nawrotu ASD, badania potwierdzają, że młodsze rodzeństwo dzieci z ASD ma zwiększone względne ryzyko zdiagnozowania ASD. Obecne ścieżki diagnostyczne ASD rzadko umożliwiają wczesną identyfikację dzieci z grupy ryzyka. Bez wczesnego wykrywania i odpowiednio ukierunkowanej interwencji dzieci te mają zły stan zdrowia i nie wykorzystują w pełni swojego potencjału.

Cele: Platforma MARIANNE jest infrastrukturą badawczą mającą na celu umożliwienie przyszłych badań naukowych nad wczesnymi zewnętrznymi (środowiskowymi, społecznymi) i wewnętrznymi (genetycznymi) czynnikami powodującymi ASD i NDD, a także nad wynikami dzieci z ASD.

Głównym celem jest porównanie narażenia i rozwoju od urodzenia do 6 roku życia dzieci z ASD/NDD i tych z prawidłowym rozwojem w badaniu kohortowym, którego dane zostaną wykorzystane do zbudowania dużej infrastruktury badawczej. Uwzględniono również szczegółowe cele opisowe, etiologiczne, ekonomiczne i społeczne:

Cele opisowe:

• Identyfikacja i kliniczna charakterystyka przypadków ASD i NDD;
• Opisanie przebiegu klinicznego przypadków ASD i NDD od urodzenia do 6 roku życia, w różnych wymiarach (objawy autystyczne, psychiatryczne i neurorozwojowe, stan zdrowia i rozwój);
• Opisać dostęp do opieki i ścieżkę opieki w przypadkach ASD i NDD (korzystanie ze świadczeń zdrowotnych, leczenia i interwencji) oraz formy opieki (specjalistyczne interwencje, szkolnictwo, opieka nad dziećmi...).

Cele etiologiczne:

• Identyfikacja prenatalnych i okołoporodowych czynników ryzyka ASD i NDD związanych z ekspozycją zewnętrzną, takich jak zdrowie i styl życia rodziców, cechy społeczno-ekonomiczne, dieta matki w czasie ciąży, stosowanie leków przez matkę w czasie ciąży, powikłania ciąży i porodu (kliniczne, społeczne, zdrowotne, zachowania) i interwencje) oraz środowiskowe narażenie chemiczne (wewnątrz, na zewnątrz i w miejscu pracy);
• Aby zbadać interakcje między eksposomowymi i genomowymi czynnikami ryzyka w ASD lub NDD;

Cele gospodarcze i społeczne:

• Ocenić medyczno-ekonomiczny wpływ ASD i NDD;
• Zbadanie wpływu na zdrowie dzieci i wyniki zdrowia psychicznego rodziców, dostępu do opieki i specjalistycznych interwencji, statusu społeczno-ekonomicznego i edukacji.

Metody:

Badanie kohortowe obejmujące dwie grupy rodzin rekrutowanych w tym samym okresie w tych samych szpitalach położniczych, bez żadnych innych kryteriów dopasowania.

• Rodziny ryzyka: 1200 kobiet w ciąży powyżej 18 roku życia ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z TSA lub NDD (np. ponieważ mają już biologiczne dziecko i/lub biologiczne dziecko partnera z potwierdzonym ASD), (ii) ich partner oraz (iii) przyszłe dziecko. Kobiety powinny umieć czytać kwestionariusze i odpowiadać na nie. Oboje rodzice zgodzą się na monitorowanie ich dziecka i przynajmniej na monitorowanie matki.
• Rodziny kontrolne lub niskiego ryzyka: 500 kobiet w ciąży, nie pierworodnych (ciąża pojedyncza lub mnoga, w tym od II trymestru ciąży), powyżej 18 roku życia, bez biologicznego dziecka w wieku powyżej 2 lat, ze znaną lub podejrzewaną diagnozą ASD lub NDD. Jeśli w rodzinie są dzieci niebiologiczne, takie jak dzieci ojca, kobiety w ciąży mogą zostać włączone do badania, jeśli u tych dzieci nigdy nie podejrzewano ani nie stwierdzono u nich ASD lub NDD. Kobiety te powinny umieć czytać kwestionariusze i odpowiadać na nie. Oboje rodzice zgodzą się na monitorowanie ich dziecka i przynajmniej na monitorowanie matki.

Obserwacja rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Będzie ono kontynuowane od urodzenia i do dzieciństwa aż do wieku 3 i 6 lat, kiedy diagnozy ASD i innych NDD mogą zostać potwierdzone kliniczną wielodyscyplinarną oceną. Próbki biologiczne (krew, mocz…) zostaną pobrane od rodziców i dzieci i będą przechowywane w biobanku, aby umożliwić przyszłe testy biomarkerów narażenia i skutków, a także genotypowanie. Wielowymiarowe kwestionariusze i badania pozwolą na kliniczną, biologiczną i społeczną ocenę dziecka, jego rodziców oraz autystycznego starszego rodzeństwa.

W oparciu o szacunkową liczbę potrzebnych pacjentów, 1200 rodzin zostanie włączonych do kohorty wysokiego ryzyka, która po 6 latach obserwacji ma zidentyfikować około 200 dzieci z ASD, 340 z innymi ASD i 660 dzieci z normalnym rozwojem.

Kohorta kontrolna będzie się składać z 500 rodzin, z których spodziewanych jest około 445 dzieci z prawidłowym rozwojem, 5 z ASD i 50 z innymi NDD. Łączna liczba podmiotów, które należy uwzględnić (matka, ojciec, nienarodzone dziecko i rodzeństwo ASD w grupie HR) wynosi zatem 6300.

Oczekiwane korzyści: Oczekuje się, że dzięki rekrutacji 1200 rodzin kohorta MARIANNE będzie jednym z największych badań dotyczących ASD i NDD z rekrutacją prenatalną. Na poziomie społecznym identyfikacja biomarkerów ułatwi diagnozę i postępowanie medyczne w przypadku ASD i NDD. Inny wpływ obejmuje postęp naukowy wspierany przez lepsze zrozumienie podstawowych mechanizmów etiopatogenezy. Wreszcie, proponując ocenę ścieżek opieki nad dużą próbą dzieci, platforma MARIANNE przyczyni się do dostarczenia użytecznych wskaźników do pilotowania krajowych polityk dotyczących dostępu do opieki i zarządzania ASD i NDD we Francji.